血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長。腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,一般包括包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟" />

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血管生成(Angiogenesis)

腫瘤生長依賴于血管生成的概念始于20世紀(jì)70年代初,但其重要意主并未受到重視。近十年,由于發(fā)現(xiàn)了血管生成因子對(duì)血管生成的作用,以及血管生成對(duì)腫瘤生長和侵入轉(zhuǎn)移、特別對(duì)腫瘤早期發(fā)生的重要影響,腫管生成成為近年來腫瘤研究的熱點(diǎn)之一,為腫瘤治療開辟了一個(gè)新的思路。
血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長。腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,一般包括包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常,且血管基質(zhì)不完善,這種微血管容易發(fā)生滲漏,因此腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過復(fù)雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流并在遠(yuǎn)隔部位形成轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明,良性腫瘤血管生成稀少,血管生長緩慢;而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此,血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用,抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移(Carmeliet P, 2005)。
研究表明,新生血管的生長和成熟是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜和協(xié)調(diào)的過程,血管的形成與發(fā)展取決于血管生成促進(jìn)因子和抑制因子的動(dòng)態(tài)平衡,需要細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用,需要一系列的受體被激活,并由多種促血管生長因子和血管生成抑制因子調(diào)節(jié)。隨著對(duì)實(shí)體腫瘤的血管生成和功能認(rèn)識(shí)的深人,大量的促血管生長因子及血管生長抑制因子的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識(shí)到腫瘤內(nèi)血管的生長也具有可調(diào)節(jié)性,由腫瘤細(xì)胞自身分泌的VEGF和血管生成素 (Ang)可誘導(dǎo)腫瘤血管生成。目前已發(fā)現(xiàn) VEGF、bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β、和血小板衍生生長因子(PDGF)等20多種促血管生長因子。其 中 VEGF 及 其 受體 (VEGFR)是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促腫瘤血管生長因子,它能促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和存活,增加腫瘤新生血管的通透性,在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用其中VEGF165的促血管生成作用最強(qiáng),它主要與 VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮重要功能。多種調(diào)節(jié)因子能通過直接或間接途徑影響VEGF及其受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,neuroplin-1可作為輔助受體與VEGF165結(jié)合,從而加強(qiáng)VEGF165與VEGFR一2的結(jié)合能力,促進(jìn)腫瘤血管生成。缺氧誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1),上調(diào) VEGF及其受體的表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β和PDGF等在體外可增加特定腫瘤表達(dá)VEGF,提示這些因子對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用部分是通過上調(diào)VEGF表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。bFGF還能影響內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,促進(jìn)血管管腔形成,刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶,降解基膜,以利于新生血管生長(Ferrara N,2005)。在 VEGF之后,人們發(fā)現(xiàn)了第二類促血管生成因子家族,即 Ang 及其受體。到目前為止,人們發(fā)現(xiàn)4種該家族成員,即Ang1-4,Ang-1是由腫瘤細(xì)胞分泌的促血管生長因子。Ang 受體Tie是內(nèi)皮細(xì)胞特異的酪氨酸激酶受體,主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞表面。Ang1~4特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞,具有很強(qiáng)的促血管生成活。Tie-1和Tie-2受體及Tie-2的配體(Angl,Ang2)在胚胎血管形成和血管生成中起重要作用。激活 Tie-2/Ang-1信號(hào)通路能誘導(dǎo)毛細(xì)血管出芽形成分支,募集血管周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,維持血管穩(wěn)定性,同時(shí)活化內(nèi)皮細(xì)胞磷脂酞肌醇激酶(PI3),使凋亡抑制劑survivin生成增多,對(duì)抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Ang和VEGF家族在血管生成過程中相互補(bǔ)充和協(xié)調(diào)。VEGF在血管生成早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用,而Ang家族是在后期的血管成熟和進(jìn)一步穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用(Ribatti D,2009;Tan A,2010;Le Bourhis X,2010)。
【血管生成的分期及特征】
新形成的毛細(xì)血管由內(nèi)皮細(xì)胞和外皮細(xì)胞組民,這兩種細(xì)胞有形成完整的毛細(xì)血管網(wǎng)的能力。在體內(nèi),伴隨促分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),血管生成按內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖、遷徙和管腔形成過程進(jìn)行 。
如缺氧等影響腫瘤細(xì)甩的內(nèi)源性或外源性因素促發(fā)細(xì)胞因子的釋放。靜止的內(nèi)皮細(xì)胞受宿主或腫甩釋放的細(xì)胞因子激活(Ⅰ期),特定的細(xì)胞增殖(Ⅱ期),并沿血管生成刺激源的纖維網(wǎng)絡(luò)移動(dòng),形成排列細(xì)胞索(Ⅲ期),最后血管芽形成管腔樣結(jié)構(gòu),細(xì)胞退出細(xì)胞周期后進(jìn)入靜止期。通過細(xì)胞間起粘附接觸作用的細(xì)胞內(nèi)小泡的交聯(lián),最終形成明確的管腔(Ⅳ期)。
細(xì)胞外基質(zhì)的降角是新生血管浸潤的重要部分,主要是通過改變蛋白質(zhì)水解酶之間的平衡實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)水解和纖溶作用是外皮細(xì)胞的兩個(gè)功能。外皮細(xì)胞也被認(rèn)為與生長因子和抑制因子的產(chǎn)生有關(guān)。細(xì)胞粘附受體通過與細(xì)胞外基質(zhì)粘附蛋白如膠原和纖連蛋白的相互作用進(jìn)血管細(xì)胞移動(dòng)。細(xì)胞外基質(zhì)還可作為生長因子,特別是aFGF、bFGF的存貯池。
由于增殖的毛細(xì)血管基底膜不完整,腫瘤內(nèi)的亂細(xì)血管呈“滲漏”性。同時(shí),血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growt factor)通過一系列管腔和管腔表面相互聯(lián)接的胞質(zhì)囊或泡的作用而增加血管通透性。在正常組織中,它可能在調(diào)節(jié)微血管基本通透性方面起作用,而對(duì)腫瘤的微血管,此特性則與惡生參液和腹水產(chǎn)生有關(guān)。
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