1374640-70-6
中文名稱
CO1686
英文名稱
CO-1686
CAS
1374640-70-6
分子式
C27H28F3N7O3
MDL 編號
MFCD26793864
分子量
555.552
MOL 文件
1374640-70-6.mol
更新日期
2024/10/24 11:06:53
1374640-70-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
ROCILETINIBCO-1686(ROCILETINIB)
N-[3-[[2-[[4-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
ROCILETINIB (CO-1686) N-[3-[[2-[[4-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
英文別名
CNX-419AVL-301
CO-1686
Pyridostadin
Clovis CO-1686
CO-1686/CO1686
CO-1686, >=98%
CO-1686 (AVL-301)
CO-1686(free base)
Rociletinib(CO1686)
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)202 - 205°C (dec.)
密度1.372±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Amber Vial, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)13.23±0.70(Predicted)
形態(tài)固體
顏色米白色
CAS 數(shù)據(jù)庫1374640-70-6
常見問題列表
癌癥藥物
2014年5月20日，克洛維斯腫瘤公司(Clovis Oncology)宣布，美國FDA授予其試驗(yàn)藥物CO-1686突破性治療藥物資格，其作為單一藥物二線用于治療T790M突變患者EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。該突破性治療藥物資格的授予基于CO-1686正在進(jìn)行的一項(xiàng)1/2期研究中期的有效性及安全性結(jié)果。相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，CO-1686屬第三代EGFR抑制劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌，克服EGFR T790M突變產(chǎn)生的耐藥性，對攜帶T790M+EGFR突變的NSCLC具有良好的療效和耐受性。其市場的主要競爭對手阿斯利康(AstraZeneca)的第三代EGFR抑制劑AZD9291也獲得了FDA突破性藥物資格。CO-1686是一種新型、口服、靶向共價(jià)（不可逆）的表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)突變抑制劑，能夠抑制關(guān)鍵激活突變和T790耐藥突變，使野生型EGFR信號閑置。該藥開發(fā)用于攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。
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生物活性
Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一種不可逆的，突變選擇性的EGFR抑制劑，作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分別為21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。靶點(diǎn)：EGFR (L858R/T790M) EGFR (wt)
IC50：21.5 nM(Ki) 303.3 nM(Ki)
體外研究
CO-1686抑制突變體EGFR表達(dá)的細(xì)胞中的p-EGFR，IC50的范圍為62 到187 nM，同時(shí)抑制EGFR磷酸化，在三個(gè)WT EGFR 表達(dá)的細(xì)胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686選擇性抑制NSCLC細(xì)胞表達(dá)的突變體EGFR的生長，GI50范圍為7 到 32 nM，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC細(xì)胞系表現(xiàn)出上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號和對AKT抑制劑增加的敏感性。體內(nèi)研究
在所有EGFR突變模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，CO-1686引起劑量依賴性的顯著的腫瘤生長抑制。合成方法
5-氟-2-硝基苯甲醚經(jīng)與哌嗪縮合、乙酰化、還原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙?；哙?4)；另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶經(jīng)與3-硝基苯胺縮合、還原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基) 苯基] 丙烯酰胺(7)。4 和7 經(jīng)縮合制得EGFR 抑制劑類抗腫瘤藥CO-1686，總收率約71％ (以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶計(jì))。參考資料：CO-1686 的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2014, 45(8): 710-713。
作者: （1）賴宜生，男，教授，博士生導(dǎo)師，從事抗炎和抗腫瘤藥物研究。 （2）張姍，女，碩士研究生，專業(yè)方向：藥物化學(xué)。
生物活性
Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一種不可逆的，選擇性抑制突變型EGFR，在無細(xì)胞試驗(yàn)中作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分別為21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
EGFR (L858R/T790M)
(Cell-free assay) | 21.5 nM(Ki) |
|
EGFR (wt)
(Cell-free assay) | 303.3 nM(Ki) |
體外研究
CO-1686抑制突變體EGFR表達(dá)的細(xì)胞中的p-EGFR，IC50的范圍為62 到187 nM，同時(shí)抑制EGFR磷酸化，在三個(gè)WT EGFR 表達(dá)的細(xì)胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686選擇性抑制NSCLC細(xì)胞表達(dá)的突變體EGFR的生長，GI50范圍為7 到 32 nM，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC細(xì)胞系表現(xiàn)出上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號和對AKT抑制劑增加的敏感性。
體內(nèi)研究
在所有EGFR突變模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，CO-1686引起劑量依賴性的顯著的腫瘤生長抑制。