439081-18-2
中文名稱
阿法替尼(BIBW 2992)
英文名稱
Afatinib (BIBW 2992)
CAS
439081-18-2
分子式
C24H25ClFN5O3
MDL 編號
MFCD12407405
分子量
485.944
MOL 文件
439081-18-2.mol
更新日期
2025/01/09 09:28:34
439081-18-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
阿法替尼阿法替尼馬來酸鹽
正反混合體,反式結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定
BIBW2992雙馬來酸鹽
BIBW2992, 阿法替尼
BIBW 2992
TOVOK
阿法替尼(BIBW 2992)
AFATINIB(BIBW2992) 阿法替尼
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺
英文別名
TovokToMtovok
BIBW 2992
Afatinib Base
Tovok, BIBW 2992
BIBW2992 Afatinib
Afatinib, Free Base
Afatinib (BIBW 2992)
Tofacitinib and its interMediate
(S)-N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimeth
所屬類別
原料藥：抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點676.9±55.0 °C(Predicted)
密度1.380
儲存條件-20°C儲存
溶解度≥24.3 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥42.1 mg/mL in EtOH with ultrasonic
酸度系數(shù)(pKa)12.06±0.43(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
CAS 數(shù)據(jù)庫439081-18-2
常見問題列表
簡介
阿法替尼是第一個獲批的不可逆ErbB系列阻斷劑。ErbB受體家族由4個成員組成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成員與其他ErbB家族成員互通信號，異常的ErbB家族信號傳導(dǎo)，是癌細胞生長和擴散的關(guān)鍵驅(qū)動因素。阿法替尼具有EGFR和HER2兩個靶點，能夠不可逆性地阻斷因表皮生長因子受體(EGFR)的變異和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的過度表現(xiàn)而刺激細胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)異常，永久關(guān)閉癌細胞賴以生存的信號傳導(dǎo)通道，使癌細胞不能生長、繁殖，從而治療癌癥。
用途
阿法替尼是一種氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，用于治療呼吸道，肺，胃腸道，膽管和膽囊的癌癥和疾病。
藥理作用
阿法替尼(Afatinib)是德國勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)開發(fā)的第二代表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑，通過和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發(fā)生麥克爾加成（Michael reaction），不可逆地抑制該絡(luò)氨酸激酶的活性。于2013年7月12日獲得美國FDA批準的抗非小細胞肺癌新藥，商品名為Gilotrif，該藥為片劑，用于經(jīng)由FDA批準的試劑盒證實腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或21號外顯子突變（L858R）的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療，該藥對HEＲ2陽性的晚期乳腺癌患者也有效。Boehringer Ingelheim制藥公司已經(jīng)申請了專利JP2004516283 US2010010023 WO2002050043等對該化合物進行了保護。
肺癌是全球位居榜首的腫瘤殺手，男性肺癌的發(fā)生率高于女性，每年新發(fā)的肺癌患者人數(shù)達到一百六十萬。 但是肺癌并不僅僅是一種疾病，研究顯示，肺癌包括許多種不同的類型，不同類型的肺癌需要給予特定的治療方法。肺癌的一種特定亞型能夠通過EGFR（ErbB受體家族成員）突變檢測進行判斷。這些患者也是在臨床試驗中能夠從阿法替尼治療中獲益最多的人群。
阿法替尼在美國獲得的注冊批準基于來自關(guān)鍵性的LUX-Lung 3試驗的數(shù)據(jù)，此項試驗針對阿法替尼和培美曲塞/順鉑化療方案進行了比較。來自LUX-Lung 3試驗的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實，接受阿法替尼作為一線治療的患者在腫瘤重新開始生長之前的生存時間達到了一年（中位無進展生存期（PFS）為11.1個月），而接受培美曲塞/順鉑的患者則稍超過半年（PFS為6.9個月）。此外，伴有兩種最常見的EGFR突變類型（Del19 或 L858R）的NSCLC患者在接受阿法替尼后的無進展生存期遠遠超過了一年（PFS為13.6個月），而對照組患者則稍超過半年（PFS為6.9個月）。
此外，與接受標準化療方案的患者相比，使用阿法替尼的患者的肺癌癥狀和生活質(zhì)量也獲得了改善。
在阿法替尼治療組中，與藥物相關(guān)的最常見的3級不良事件是腹瀉（14%）、皮疹（16%）和甲床炎癥（甲溝炎）（11%）。在化療組（培美曲塞/順鉑）中，最常見的與藥物有關(guān)的AE是中性粒細胞減少癥（15%）虛弱（13%）和白細胞減少（8%）。試驗中觀察到較低的與治療相關(guān)性不良事件有關(guān)的停藥發(fā)生率（阿法替尼治療組的停藥率為8%，化療組的停藥率為12%）。在阿法替尼治療組中，僅有1%的患者由于藥物相關(guān)性腹瀉而停止用藥。
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生物活性
阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和 HER2，在無細胞試驗中IC50分別為0.5 nM，0.4 nM，10 nM 和 14 nM；對耐Gefitinib的 L858R-T790M EGFR突變體具有100多倍的活性。體外研究
BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在體外作用于野生型EGFR ,L858R突變型EGFR, L858R/T790M 雙突變型EGFR，及HER2時IC50分別為0.5, 0.4, 10, 14 nM。在體外實驗中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2還是突變型EGFR/HER2都顯示出強大的活力，與gefitinib作用于L858R突變型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib 作用于L858R-T790M雙突變型EGFR的活力大100倍。在體外，BIBW2992有效抑制所有實驗類型細胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人類扁平上皮癌A431細胞系表達的野生型EGFR, 鼠類NIH-3T3細胞轉(zhuǎn)染的野生型HER2 , 以及乳腺癌BT-474細胞系和胃癌NCI-N87細胞系表達的內(nèi)源性HER2。體內(nèi)研究
活體研究時按實驗對象體重，每千克口服20 mg BIBW2992持續(xù)25天，腫瘤產(chǎn)生明顯的衰退現(xiàn)象，通過腫瘤切片的免疫組織化學(xué)染色觀察發(fā)現(xiàn)，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制劑，不可逆地抑制人類EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不僅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一樣有效抑制EGFR突變型，而且還能作用于抗erlotinib和gefinib的EGFR。