439081-18-2
中文名稱
阿法替尼(BIBW 2992)
英文名稱
Afatinib (BIBW 2992)
CAS
439081-18-2
分子式
C24H25ClFN5O3
MDL 編號(hào)
MFCD12407405
分子量
485.944
MOL 文件
439081-18-2.mol
更新日期
2024/10/29 12:39:18
439081-18-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
阿法替尼阿法替尼馬來(lái)酸鹽
正反混合體,反式結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定
BIBW2992雙馬來(lái)酸鹽
BIBW2992, 阿法替尼
BIBW 2992
TOVOK
阿法替尼(BIBW 2992)
AFATINIB(BIBW2992) 阿法替尼
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺
英文別名
TovokToMtovok
BIBW 2992
Afatinib Base
Tovok, BIBW 2992
BIBW2992 Afatinib
Afatinib, Free Base
Afatinib (BIBW 2992)
Tofacitinib and its interMediate
(S)-N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimeth
所屬類別
原料藥：抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)676.9±55.0 °C(Predicted)
密度1.380
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度≥24.3 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥42.1 mg/mL in EtOH with ultrasonic
酸度系數(shù)(pKa)12.06±0.43(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)439081-18-2
常見問(wèn)題列表
簡(jiǎn)介
阿法替尼是第一個(gè)獲批的不可逆ErbB系列阻斷劑。ErbB受體家族由4個(gè)成員組成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成員與其他ErbB家族成員互通信號(hào)，異常的ErbB家族信號(hào)傳導(dǎo)，是癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。阿法替尼具有EGFR和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)，能夠不可逆性地阻斷因表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的變異和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的過(guò)度表現(xiàn)而刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)異常，永久關(guān)閉癌細(xì)胞賴以生存的信號(hào)傳導(dǎo)通道，使癌細(xì)胞不能生長(zhǎng)、繁殖，從而治療癌癥。
用途
阿法替尼是一種氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，用于治療呼吸道，肺，胃腸道，膽管和膽囊的癌癥和疾病。
藥理作用
阿法替尼(Afatinib)是德國(guó)勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)開發(fā)的第二代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑，通過(guò)和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發(fā)生麥克爾加成（Michael reaction），不可逆地抑制該絡(luò)氨酸激酶的活性。于2013年7月12日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗非小細(xì)胞肺癌新藥，商品名為Gilotrif，該藥為片劑，用于經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的試劑盒證實(shí)腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子突變（L858R）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，該藥對(duì)HEＲ2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者也有效。Boehringer Ingelheim制藥公司已經(jīng)申請(qǐng)了專利JP2004516283 US2010010023 WO2002050043等對(duì)該化合物進(jìn)行了保護(hù)。
肺癌是全球位居榜首的腫瘤殺手，男性肺癌的發(fā)生率高于女性，每年新發(fā)的肺癌患者人數(shù)達(dá)到一百六十萬(wàn)。 但是肺癌并不僅僅是一種疾病，研究顯示，肺癌包括許多種不同的類型，不同類型的肺癌需要給予特定的治療方法。肺癌的一種特定亞型能夠通過(guò)EGFR（ErbB受體家族成員）突變檢測(cè)進(jìn)行判斷。這些患者也是在臨床試驗(yàn)中能夠從阿法替尼治療中獲益最多的人群。
阿法替尼在美國(guó)獲得的注冊(cè)批準(zhǔn)基于來(lái)自關(guān)鍵性的LUX-Lung 3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，此項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)阿法替尼和培美曲塞/順鉑化療方案進(jìn)行了比較。來(lái)自LUX-Lung 3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，接受阿法替尼作為一線治療的患者在腫瘤重新開始生長(zhǎng)之前的生存時(shí)間達(dá)到了一年（中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月），而接受培美曲塞/順鉑的患者則稍超過(guò)半年（PFS為6.9個(gè)月）。此外，伴有兩種最常見的EGFR突變類型（Del19 或 L858R）的NSCLC患者在接受阿法替尼后的無(wú)進(jìn)展生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了一年（PFS為13.6個(gè)月），而對(duì)照組患者則稍超過(guò)半年（PFS為6.9個(gè)月）。
此外，與接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者相比，使用阿法替尼的患者的肺癌癥狀和生活質(zhì)量也獲得了改善。
在阿法替尼治療組中，與藥物相關(guān)的最常見的3級(jí)不良事件是腹瀉（14%）、皮疹（16%）和甲床炎癥（甲溝炎）（11%）。在化療組（培美曲塞/順鉑）中，最常見的與藥物有關(guān)的AE是中性粒細(xì)胞減少癥（15%）虛弱（13%）和白細(xì)胞減少（8%）。試驗(yàn)中觀察到較低的與治療相關(guān)性不良事件有關(guān)的停藥發(fā)生率（阿法替尼治療組的停藥率為8%，化療組的停藥率為12%）。在阿法替尼治療組中，僅有1%的患者由于藥物相關(guān)性腹瀉而停止用藥。
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生物活性
阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和 HER2，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為0.5 nM，0.4 nM，10 nM 和 14 nM；對(duì)耐Gefitinib的 L858R-T790M EGFR突變體具有100多倍的活性。體外研究
BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在體外作用于野生型EGFR ,L858R突變型EGFR, L858R/T790M 雙突變型EGFR，及HER2時(shí)IC50分別為0.5, 0.4, 10, 14 nM。在體外實(shí)驗(yàn)中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2還是突變型EGFR/HER2都顯示出強(qiáng)大的活力，與gefitinib作用于L858R突變型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib 作用于L858R-T790M雙突變型EGFR的活力大100倍。在體外，BIBW2992有效抑制所有實(shí)驗(yàn)類型細(xì)胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人類扁平上皮癌A431細(xì)胞系表達(dá)的野生型EGFR, 鼠類NIH-3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)染的野生型HER2 , 以及乳腺癌BT-474細(xì)胞系和胃癌NCI-N87細(xì)胞系表達(dá)的內(nèi)源性HER2。體內(nèi)研究
活體研究時(shí)按實(shí)驗(yàn)對(duì)象體重，每千克口服20 mg BIBW2992持續(xù)25天，腫瘤產(chǎn)生明顯的衰退現(xiàn)象，通過(guò)腫瘤切片的免疫組織化學(xué)染色觀察發(fā)現(xiàn)，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制劑，不可逆地抑制人類EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不僅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一樣有效抑制EGFR突變型，而且還能作用于抗erlotinib和gefinib的EGFR。