背景及概述^[1][2]

小麥全蝕?。℅aeumammomycesgramini）是小麥的嚴(yán)重病害之一，硅噻菌胺（Silthiopham）是美國孟山都公司于1999年正式上市的對(duì)小麥全蝕菌引起的小麥全蝕病有特效的種子處理劑。但是目前已知的硅噻菌胺合成方法，都有反應(yīng)步驟多并涉及多種劇毒物及對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的試劑的使用，成本高等缺點(diǎn)。因而迫切需要發(fā)展一種高效低成本的硅噻菌胺合成方法。

美國專利US5,486,621首次報(bào)道了硅噻菌胺N-烯丙基-4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺的全合成，他們采用2-丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺一步反應(yīng)得到2-氨基噻吩，然后再經(jīng)過若干步反應(yīng)得到硅噻菌胺，該方法總收率比較低（約2%)，并且還涉及高毒性試劑叔丁基亞硝酸（t-BuONO）及氯化亞砜的使用,對(duì)環(huán)境和健康造成了極大的壓力。后經(jīng)過不斷優(yōu)化與改進(jìn)(WO9962915)，使用3-巰基-2-丁酮和三甲基硅烷取代丙炔酰胺為原料一步（含簡單的脫水步驟）得到最終的產(chǎn)品，收率較高，但是關(guān)鍵中間體三甲基硅基炔酰胺難以高收率地合成制備。

最近河南農(nóng)大的程繹南等人報(bào)道了(CN103044479A)一種新型的硅噻菌胺的合成方法，他們從丙炔酸甲酯和三甲基氯硅烷出發(fā)合成得到了3-（三甲基硅基）丙炔酸甲酯，再與3-巰基-2-丁酮進(jìn)行環(huán)合脫水反應(yīng)，最后與烯丙基胺進(jìn)行交換反應(yīng)得到了終產(chǎn)物硅噻菌胺。這種方法相對(duì)于已報(bào)道工藝路線簡單，而且避免了高毒性試劑（t-BuONO）的使用，但是一些致命的缺陷仍然存在，比如最后一步4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酸甲酯與烯丙基胺的交換反應(yīng)收率極低，即使在純烯丙基胺為溶劑的回流條件下反應(yīng)20小時(shí)收率也在10%以下，因此迫切需要發(fā)展一種綠色高效的合成工藝。

理化性質(zhì)^[1]

硅噻菌胺(通用名：Silthiofam，試驗(yàn)代號(hào)：Mon65500，商品名稱：Latitude，其他名稱：Silthiopham)，是由孟山都公司開發(fā)的酰胺類殺菌劑。主要用作種子處理，防治谷物上的全蝕病?；瘜W(xué)名稱：N-烯丙基-4,5-二甲基-2-(三甲基硅基)噻吩-3-甲酰胺，英文名稱：N-allyl-4,5-dimethyl-2-(trimethylsilyl)thiophene-3-carboxamide。

外觀為白色晶狀粉末；熔點(diǎn)：86.1～88.3℃；沸點(diǎn)＞280℃；蒸汽壓8.1×101mPa(20℃)分配系數(shù)：KowlogP＝3.72(20℃)；Henry常數(shù)5.4×10-1Pam3mol-1；溶解度：水39.9mg/L(20℃),正己烷15.5g/L(20℃)，對(duì)二甲苯、1,2-二氯乙烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯均＞250g/L(20℃)；穩(wěn)定性：DT5061d(pH5)，448d(pH7)，314d(pH9)(25℃)。

硅噻菌胺于1998年在英國布賴頓植保會(huì)議上介紹的新穎殺菌劑，可能是ATP抑制劑，抑制能量(ATP)從線粒體向細(xì)胞溶質(zhì)的傳遞。具有良好的保護(hù)活性，殘效期長。持效期長，用作種子處理劑。

制備^[2]

（1）三甲基硅基丙炔酸甲酯的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三甲基硅基乙炔(5.6mL,40.0mmol)加入干燥的THF中，冷至-78℃，向體系中緩慢加入正丁基鋰（27.6mL,44.0mmol)，并在此溫度下攪拌30分鐘,然后升至室溫，并加入氯甲酸甲酯(3.4mL,44.0mmol)，接著攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液以淬滅反應(yīng)，并加入乙醚萃取，有機(jī)相用水和食鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用柱層析純化（5%EtOAc/PE)，得到黃色油狀產(chǎn)物三甲基硅基丙炔酸甲酯5.9g(收率:95.0%)。

（2）4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酸甲酯的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三甲基硅基丙炔酸甲酯（3g,19.2mmol）與3-巰基-2-丁酮（2.4g,23.0mol）加入干燥的甲苯中，然后加入甲醇鈉(1.0g,19.2mmol)，反應(yīng)體系加熱回流反應(yīng)10小時(shí)，將反應(yīng)體系降至室溫，加入蒸餾水洗滌，并用乙酸乙酯萃?。?×20ml),有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用柱層析純化，得到黃色油狀產(chǎn)物4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酸甲酯4.1g(收率:88.3%)。

（3）終產(chǎn)物農(nóng)藥硅噻菌胺的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入4,5-二甲基-2-（三甲基硅基）噻吩-3-甲酸甲酯（1.0g,4.1mmol）和烯丙基胺（1.2g,20.5mmol),再加入催化劑的1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯（TBD，0.17g,1.2mmol),將反應(yīng)混合物加熱回流48h后降至室溫，真空抽去多余的烯丙基胺，殘余物加入正己烷并加熱回流2h,反應(yīng)體系冷卻，析出黃色固體，過濾后干燥得到黃色粉末農(nóng)藥硅噻菌胺0.68g(收率:62.3%）。

主要參考資料

[1] 張梅鳳, & 段渝峰. (2013). 2011年-2015年專利到期的農(nóng)藥品種之硅噻菌胺. 今日農(nóng)藥(9), 35-38.

[2] 靳文波. (2015). 硅噻菌胺合成新工藝及小麥全蝕病防治新活性化合物的開發(fā)研究. (Doctoral dissertation, 河南農(nóng)業(yè)大學(xué)).

[3] 鄭麗, 曹立冬, 邢華, 李秀環(huán), 李鳳敏, & 黃啟良等. (2014). 硅噻菌胺原藥高效液相色譜分析方法研究. 農(nóng)藥科學(xué)與管理, 35(5), 47-49.