介紹

反式對異丙基環(huán)己基甲酸的分子式為C??H??O?，外觀為白色結(jié)晶性粉末。

圖一 反式對異丙基環(huán)己基甲酸

合成應(yīng)用

在裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的500毫升多頸圓底燒瓶中，裝入165毫升二氯甲烷和65克反式對異丙基環(huán)己基甲酸，并在室溫下攪拌。在20-25分鐘內(nèi)向其中滴加55.3克草酰氯。然后將反應(yīng)物加熱至回流，并在回流溫度下保持1.5至2小時。蒸餾出二氯甲烷，得到產(chǎn)物。收率為70克，GC純度為98-99%[1]。

圖二 反式對異丙基環(huán)己基甲酸的合成應(yīng)用

在加入叔丁基異腈（1 mmol）6小時后，攪拌反式對異丙基環(huán)己基甲酸（1 mmol，1 mmol）、4-氯苯甲醛（1 mmol；1 mmol，8）在0.2 cm3乙醇中的溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時。使用TLC（正己烷/乙酸乙酯5:1）監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展。反應(yīng)和蒸發(fā)完成后，過濾沉淀物。產(chǎn)物為（1R，4R）-N-芐基-N-[2-（叔丁基氨基）-1-（4-氯苯基）-2-氧乙基]-4-異丙基環(huán)己烷-1-甲酰胺（10a，C29H39ClN2O2）白色固體；產(chǎn)量483毫克（100%）[2]。

圖三 反式對異丙基環(huán)己基甲酸的合成應(yīng)用2

在室溫下，在氮氣下，向裝有內(nèi)部溫度計、攪拌器和滴液漏斗的1升燒瓶中裝入反式對異丙基環(huán)己基甲酸（30g，0.1762mol）和300ml丙酮。在酸完全溶解后，加入三乙胺（21.8g，0.2152mol）。然后將由此獲得的溶液冷卻至-5°C，并在30分鐘內(nèi)滴加新戊酰氯（23.4g，0.1938 mol），且不超過溫度區(qū)間。由于鹽酸三乙胺沉淀，得到懸浮液。添加完成后，將溫度保持在-5°C下30分鐘，然后靜置直至達(dá)到室溫（約3小時）。此時，再次加入三乙胺（21.8 g，0.2152 mol），并少量加入D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽（38.1 g，0.1762 mol），避免反應(yīng)混合物過度放熱（一些初始放熱是由于堿的釋放）。由此獲得的混合物由于形成另一當(dāng)量的鹽酸三乙胺而顯著增稠。將反應(yīng)混合物在室溫下靜置過夜。第二天早上，進(jìn)行了定量薄層色譜，以追蹤殘留的、未反應(yīng)的苯丙氨酸甲酯（無法檢測到）的最終痕跡。懸浮液很稠，但仍然可以攪拌。然后通過向懸浮液中加入300ml去離子水使由此獲得的產(chǎn)物沉淀。然后將懸浮液冷卻至少兩小時至0°C，過濾并用50ml去離子水洗滌三次，得到73.0g濕產(chǎn)物，相當(dāng)于52.6g干燥的白色中間體（那格列奈甲酯）（理論收率：58.4g，有效收率：90.07%）[3]。

圖四 反式對異丙基環(huán)己基甲酸的合成應(yīng)用3

參考文獻(xiàn)

[1]MODI ,INDRAVADAN,AMBALAL, et al.A NOVEL AND IMPROVED PROCESS FRO THE PREPARATION OF NATEGLINIDE AND ITS POLYMORPH FORM-H[P].WO2007IB00869,2009-04-16.

[2]Sorour R ,Akram P ,Frank R .Diastereoselective synthesis of peptidomimetics in one-pot Ugi reaction using trans-4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid[J].Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly,2018,149(3):625-633.

[3]Vigano' ,Enrico,Pizzatti , et al.Process for the preparation of nateglinide, preferably in b-form[P].EP03027114,2006-12-27.