背景及概述^[1]

黃體生成素-釋放激素又稱促黃體素釋放激素，簡稱LRH或LH-RH。魚類及其他脊椎動物下丘腦分泌的刺激腦垂體釋放促黃體生成素(LH)的一種激素。由下丘腦的結(jié)節(jié)外側(cè)核和視前核神經(jīng)細(xì)胞所分泌，通過軸突或經(jīng)血液傳至垂體腺體部，不但刺激其釋放促黃體生成素，還釋放促濾(卵)泡激素(FSH)，從而促使性腺發(fā)育、成熟和排卵。LRH是一種人工合成的制品10肽，對牛、羊、豬、大白鼠和人等均呈現(xiàn)很高的生物活性，但對魚類的催產(chǎn)效果則較低。改變LRH的構(gòu)型，合成9肽的類似物(LRH-A)，對草魚、青魚、鰱、鳙、鯪等均有很高的生物活性，在中國已成為應(yīng)用廣泛的一種魚類催產(chǎn)劑。

分泌及其調(diào)節(jié)^[2]

LHRH的兩種分泌方式：①持續(xù)性微量基礎(chǔ)分泌。這種分泌方式雖不能刺激GTH的釋放，但對LHRH本身作用和它的受體起自身預(yù)激作用；②間斷脈沖式釋放。這種激放方式是刺激LH與之同步釋放的關(guān)鍵，首次由去卵巢猴門脈循環(huán)連續(xù)頻繁取血并測定LHRH和LH含量所證實(shí)匯。隨后在羊和人也得到證實(shí)。同時證明生理的脈沖頻率和幅度是保證哺乳動物和人正常生殖功能的關(guān)鍵。破壞青春期前幼猴的弓狀核后，連續(xù)給外源性LHRH并不能誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動物青春期的出現(xiàn)和恢復(fù)(GTH)的分泌。只有模仿LHRH的生理釋放頻率和幅度才能成功地替代內(nèi)源性LHRH的作用和激發(fā)幼猴青春期的出現(xiàn)。這一經(jīng)典試驗(yàn)不僅為實(shí)際應(yīng)用脈沖式

給藥方式治療LHRH缺乏或分泌異常而引起的病變奠定了牢固的科學(xué)依據(jù)，而且也證明了生馗激素脈沖式釋放是生殖內(nèi)分泌信息傳遞的關(guān)鍵方式，也是了解生殖調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)和某些生殖內(nèi)分泌疾病發(fā)病機(jī)制的重要因素之一。

1)研究LHRH脈沖頻率與幅度是生殖生理，臨床醫(yī)學(xué)最重要的課題之一。研究LHRH脈沖頻率的手段有四。①動物實(shí)驗(yàn)常用垂體門脈血管神管取血或由第三腦室抽取腦脊液測定其LHRH含量。②通過立體定位器向弓狀核和中央突起區(qū)插人雙腔導(dǎo)管進(jìn)行推挽灌流人工腦脊液，然后測定由LHRH分泌神經(jīng)元釋放的LHRH在抽吸管灌流液中的含量。③向弓狀核和中央突起區(qū)雙側(cè)插人電極，測定其電生理信號。此信號頻率與LH的釋放同步。④在臨床上常用連續(xù)頻繁(5一20分鐘)靜脈取血測LH水平，按特定標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算脈沖頻率和幅度。

病理生理^[2]

LHRH缺乏及釋放頻率和幅度異常，從而導(dǎo)致FSH與LH分泌或LH/FSH比值異常等一系列病理生理變化。動物實(shí)驗(yàn)證明低頻率LHRH可使FSH反應(yīng)增高4倍，而LH僅升高2倍。LH/FSH比值明顯降低，增加幅度(頻率不變)可使LH明顯升高，F(xiàn)SH反應(yīng)無明顯變化，LH/FSH比值顯著升高匯。

特發(fā)性低促性腺型性功能低減(IHH)和kallmann氏綜合癥患者中下丘腦一垂LHRH/LH的改變有三種類型：①75%無釋放脈沖，②僅在夜間出現(xiàn)稀少的脈沖，③頻率及幅度均低于正常，因而不足以刺激性腺的發(fā)育。LHRH的頻率稀少可引起“慢脈沖少精癥”和下丘腦性閉經(jīng)或不排卵而導(dǎo)致男女不育。PCO患者的病因可能是LHRH脈沖頻率明顯加快，有利于LH的釋放，使LH/FSH比值升高，并失掉周期性變化特點(diǎn)。

高泌乳素血癥患者的LHRH正常釋放脈沖消失。上述所有病變均可用模仿生理脈沖或給外源性LHRH而得到滿意的治療。長期受大運(yùn)動量訓(xùn)練的男女運(yùn)動員和過度精神緊張可引起血中刀一內(nèi)啡膚顯著升高，抑制LHRH/LH的釋放，從而導(dǎo)致月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，男運(yùn)動員T下降。

應(yīng)用^[1]

1971年從50萬頭豬、羊下丘腦中分離出幾毫克的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasinghormone，GnRH)，又稱促黃體生成激素釋放激素(luteinizinghormonereleasinghormone，LHRH)，并已人工合成確證了LHRH的結(jié)構(gòu)，為Pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.LHRH調(diào)控著垂體內(nèi)促黃體生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。下丘腦LHRH的結(jié)構(gòu)闡明和人工合成，明確了中樞神經(jīng)系統(tǒng)對垂體的控制作用，大大推動了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)和生殖生理學(xué)的發(fā)展。

為了尋找非甾體避孕藥和治療性激素依賴性的癌癥(如前列腺癌、子宮癌)，人們已合成出5000多種LHRH類似物，其中少部分為激動劑(agonists)，大部分為拮抗劑(antagonists)。高活性的LHRH激動劑，用于治療癌癥及用作避孕藥，已有產(chǎn)品在市場上出售.LHRH拮抗劑的研究幾乎與激動劑的研究同時起步，但經(jīng)歷了復(fù)雜得多的過程后才得到超高活性的拮抗劑，其研究目前處于試驗(yàn)階段。

LH-RH及其衍生物具有促進(jìn)促性腺激素泌的活性，按序給藥LH-RH及其衍生物可抑制性腺功能，因此其可以用作藥物以抑制和/或治療諸如子宮內(nèi)膜異位、中樞性早熟、不育和前列腺癌等疾病。已用作藥物的LH-RH及其衍生物包括戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林。其中，戈舍瑞林（Goserelin）和布舍瑞林（Buserelin）結(jié)構(gòu)可表示如下：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-R，當(dāng)R=Azgly-NH2時，該結(jié)構(gòu)式表示戈舍瑞林（Goserelin），當(dāng)R=NHEt時，該結(jié)構(gòu)表示布舍瑞林（Buserelin）。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)上的極其相似，戈舍瑞林（Goserelin）和布舍瑞林（Buserelin）可以基于相同的合成工藝進(jìn)行合成，目前戈舍瑞林（Goserelin）和布舍瑞林（Buserelin）的合成方法主要包括固相合成和液相合成兩種。

主要參考資料

[1]農(nóng)業(yè)大詞典

[2]黃體生成素釋放激素(LHRH)的生理和臨床

[3]促黃體生成激素釋放激素類似物的研究進(jìn)展

[4]CN201110080172.0促黃體生成素釋放激素衍生物的合成方法