背景及概述^[1]

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是導(dǎo)致老年人行動(dòng)障礙的最常見原因之一。其病理學(xué)特征為關(guān)節(jié)軟骨局部的侵蝕性損壞，軟骨破壞、軟骨下骨硬化和軟組織腫脹，及由此形成的無菌性炎癥?；颊唠S著年齡的增長(zhǎng)組織損害加重。臨床尚缺乏特異性O(shè)A藥物治療方案，非甾體類抗炎藥(NSAID)能緩解OA患者疼痛，但長(zhǎng)期應(yīng)用可引起嚴(yán)重的胃腸和腎臟損害。

蒽醌類衍生物雙醋瑞因，屬于新一代改善病情用抗風(fēng)濕藥(DMARD)或慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARD)[1-2]。其活性代謝產(chǎn)物大黃酸可抑制促炎因子白介素(IL)-1β的生成。由于本品不抑制前列腺素合成，因此與NSAID相比，對(duì)黏膜損傷相對(duì)較少。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，雙醋瑞因能有效緩解OA患者疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，與NSAID相比，后續(xù)效應(yīng)和安全性良好。

藥理作用^[1]

病理機(jī)制研究表明，軟骨基質(zhì)病變是OA發(fā)病的主要原因。軟骨基質(zhì)的降解與IL-1和TNF-α反應(yīng)有關(guān)，IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α可刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生組織特異性纖溶酶原激活物，激活潛在的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，對(duì)軟骨基質(zhì)組分產(chǎn)生直接的蛋白溶解作用。

1.抑制IL-1的生成

滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，尤其是IL-1β和TNF-α在軟骨降解中起重要作用，前者參與了OA的病情發(fā)展。它們會(huì)刺激一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，參與軟骨降解，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡。治療濃度的雙醋瑞因可抑制軟骨細(xì)胞中IL-1的產(chǎn)生，從而抑制IL-1β引起的NO的產(chǎn)生和基質(zhì)降解；并能有效抑制IL-1活化的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通道，進(jìn)而抑制核因子(NF)-κB和活化蛋白(AP)-1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

2.抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

雙醋瑞因活性代謝產(chǎn)物大黃酸抑制MMP的產(chǎn)生，因而可用于OA治療。研究結(jié)果表明，大黃酸能劑量依賴性地抑制重組人白介素-1α(rhIL-1α)導(dǎo)致的MMP-1、-3、-9和-13的產(chǎn)生，前MMP-1和-3受到抑制的同時(shí)伴有其mRNA水平的降低；同時(shí)大黃酸能增加基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)的生成，明顯降低MMP的活性。

3.抑制一氧化氮(NO)的過量生成

研究表明，雙醋瑞因能抑制軟骨細(xì)胞中IL-1β誘導(dǎo)的NO過量生成。雙醋瑞因?qū)ψ魟┱T導(dǎo)建立的大鼠關(guān)節(jié)炎模型有抑制作用與其降低NO生成相關(guān)，可用來解釋其抗OA及抗炎作用。

4.促進(jìn)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF)-β合成

雙醋瑞因有刺激TGF-β1和TGF-β2表達(dá)的作用，可增加關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞TGF-β1和TGF-β2的表達(dá)，該機(jī)制可解釋雙醋瑞因有效改善OA病情作用。

適應(yīng)證^[2]

用于治療退行性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病)。

用法用量^[2]

長(zhǎng)期治療(不短于3個(gè)月)，每日1～2次，每次1粒，餐后服用。由于服用的首2周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療的首4周每日1粒，晚餐后口服?；颊邔?duì)藥物適應(yīng)后，劑量便應(yīng)增加至每日2次，餐后口服。療程不應(yīng)短于3個(gè)月。

不良反應(yīng)^[2]

1.輕度腹瀉是最常見的副反應(yīng)(發(fā)生率約7%)，一般會(huì)在治療后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)情況下會(huì)隨著繼續(xù)治療而自動(dòng)消失。

2.上腹疼痛的發(fā)生率為3%～5%，惡心或嘔吐則少于1%。

3.偶爾會(huì)導(dǎo)致尿液顏色變黃，這是本品的特性，無任何臨床意義。

注意事項(xiàng)^[2]

1.臨床試驗(yàn)中，患者曾連續(xù)服用本品2年而無任何安全問題。若治療中需要合用其他藥物進(jìn)行長(zhǎng)期治療，應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次包括肝臟生化酶在內(nèi)的全面血液及尿液化驗(yàn)。

2.由于本品起效慢(于治療后2～4周顯效)以及良好的胃腸道耐受性，建議在給藥的首2～4周可與其他止痛藥或非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用。

3.對(duì)曾出現(xiàn)過腸道不適(尤其是過敏性結(jié)腸)的患者，必須考慮使用該藥的益處及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

4.腎功能不全會(huì)影響雙醋瑞因的藥代動(dòng)力學(xué)，因此建議肌酐清除率<30ml/min者減小劑量。

5.飯后服用雙醋瑞因可以提高它的吸收率(大約24%)。嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)降低雙醋瑞因的生物利用度。副反應(yīng)的發(fā)生率直接與未吸收的雙醋瑞因的量有關(guān)，在禁食或攝入食物很少時(shí)，服用本品會(huì)增加副反應(yīng)的發(fā)生率。

6.瀉藥不應(yīng)與本藥共同服用。

藥物相互作用^[2]

1.在服用改善腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和(或)腸道內(nèi)容物性質(zhì)的藥物時(shí)，禁服本藥。

2.為提高雙醋瑞因的生物利用度，應(yīng)避免同時(shí)服用含有氫氧化鋁和(或)氫氧化鎂的藥物。

3.服用雙醋瑞因后會(huì)增加使用抗生素和(或)化學(xué)療法病人患小腸結(jié)腸炎的可能性，因?yàn)榭股睾突瘜W(xué)療法會(huì)影響腸道的菌群。

制備^[3]

(一)蘆薈大黃素的制備

100克90％蘆薈甙投入到2升四口瓶中，然后加入924克三氯化鐵的800毫升水溶液，攪拌下升溫到98℃，保溫反應(yīng)7小時(shí)，自然冷卻到室溫，過濾，所得濾餅用水洗滌，烘干后得到80克蘆薈大黃素粗品。上述粗品用甲苯反復(fù)提取，合并提取液濃縮后所得殘余物用200毫升乙酸重結(jié)晶，得到45.9克蘆薈大黃素，熔點(diǎn)216～218℃。

(二)大黃醛III的制備

10克蘆薈大黃素投入到裝有40克PCC的帶有攪拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入二氯乙烷800毫升，劇烈攪拌下回流反應(yīng)10小時(shí)，趁熱過濾濃縮，得到6.2克大黃醛III。

(三)醛基物中間體IV的制備

10克大黃醛III加入到裝有60毫升乙酸酐的四口瓶中，充分?jǐn)嚢枞芙?，加?5克乙酸鈉，慢慢加熱到75℃，保溫反應(yīng)8小時(shí)后過濾，濾液濃縮除去多余的醋酸酐，所得殘余物中加入甲苯50毫升后濃縮干，如此重復(fù)兩次以除去殘余醋酸酐，得到14.4克油狀物，即為醛基物中間體IV粗品。

(四)雙醋瑞因的制備

(1)雙醋瑞因粗品：上一步所得油狀物中加入冰乙酸50毫升，甲苯50毫升，高錳酸鉀15克，100℃反應(yīng)15小時(shí)，冷卻后過濾，得到黃色雙醋瑞因粗品9.0克。

(2)雙醋瑞因的精制：10克雙醋瑞因粗品加入到反應(yīng)瓶中，然后加入500毫升二氧六環(huán)，回流攪動(dòng)0.5小時(shí)。冷卻到60℃后，加入0.2克活性炭，繼續(xù)升溫回流攪動(dòng)0.5小時(shí)，趁熱過濾，濾液冷卻后，有黃色晶體析出，過濾，烘干，得到6.5克黃色晶體狀雙醋瑞因。高壓液相分析純度99.2％，含量99.8％。

主要參考資料

[1] 雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] CN200610028926.7兩步氧化法制備雙醋瑞因的新工藝