背景及概述[1]
伊維菌素(IVM)是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲(chóng)藥，對(duì)體內(nèi)外寄生物均具有良好的驅(qū)殺作用，尤其是對(duì)于線蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物的驅(qū)殺效果較佳。伊維菌素(IVM)是美國(guó)Merck公司對(duì)AVMB1的C22與C23之間的雙鍵進(jìn)行Wilkinson催化，并在均相體系加氫處理后得到的第1個(gè)阿維菌素(AVM)類藥物衍生物。伊維菌素(IVM)與阿維菌素(AVM)的殺蟲(chóng)活性基本一致，但I(xiàn)VM對(duì)哺乳動(dòng)物的機(jī)體組織有更強(qiáng)的滲透性和安全性。伊維菌素能夠增加線蟲(chóng)及節(jié)肢動(dòng)物的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，并打開(kāi)谷氨酸控制的Cl離子通道，增強(qiáng)神經(jīng)膜對(duì)Cl的通透性，從而阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳遞，以使其神經(jīng)麻痹，進(jìn)而肌肉細(xì)胞失去收縮能力，最終導(dǎo)致蟲(chóng)體死亡。哺乳動(dòng)物的外周神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，GABA雖分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于本類藥物不易透過(guò)血腦屏障，而對(duì)其影響極小，因此使用時(shí)相對(duì)安全。
產(chǎn)品
作用用途[2]
伊維菌素是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲(chóng)藥，對(duì)體內(nèi)外寄生蟲(chóng)特別是線蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物均有良好驅(qū)殺作用。但對(duì)絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)及原生動(dòng)物無(wú)效。
大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲(chóng)藥對(duì)線蟲(chóng)及節(jié)肢動(dòng)物的驅(qū)殺作用，在于增加蟲(chóng)體的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，以及打開(kāi)谷氨酸控制的Cl-通道，增強(qiáng)神經(jīng)膜對(duì)Cl-的通透性，從而阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳遞，最終神經(jīng)麻痹，使肌肉細(xì)胞失去收縮能力，終致蟲(chóng)體死亡。
一般藥理試驗(yàn)[4]
小鼠1次口服2、6和10mg/kg的伊維菌素沒(méi)有發(fā)現(xiàn)行為活動(dòng)的改變；對(duì)自發(fā)活動(dòng)無(wú)明顯影響。該藥對(duì)戊四氮驚厥無(wú)保護(hù)作用；也無(wú)加強(qiáng)催眠作用，說(shuō)明伊維菌素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)興奮或抑制作用。大鼠口服伊維菌素1、3和6m (k·d)，連服3d，僅6mg有1鼠出現(xiàn)精神抑郁，活動(dòng)少而無(wú)力、安靜等癥狀，持續(xù)1周死亡。其它大鼠未出現(xiàn)行為活動(dòng)的變化。麻醉狗食道灌服伊維菌素.026和1.3mg/kg，對(duì)狗的呼吸頻率、呼吸幅度、心律、心率、血壓及心電圖無(wú)明顯改變。
急性毒性試驗(yàn)[4]
在實(shí)驗(yàn)室，不論大鼠或小鼠，灌胃或腹腔注射，給藥后動(dòng)物表現(xiàn)的毒性均相同，即1一2h后轉(zhuǎn)為安靜少動(dòng)，隨后步態(tài)不穩(wěn)、震顫、口腔分泌物增多、呼吸徐緩直至死亡。動(dòng)物一般在給藥后24h一72h內(nèi)死亡。對(duì)死鼠剖檢，心、肝、肺、脾、腎等重要臟器肉未見(jiàn)明顯異常。根據(jù)中毒癥狀，分析死亡原因可能由藥物作用于中樞神經(jīng)所致。伊維菌素急性LD*測(cè)定，原粉小鼠口服62.4mg/kg，95%的可信限為57.8一67.5mg/kg，腹腔注射為70.9 mg/kg (可信限為65.5一76.7 mg/kg)。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)[4]
大鼠分別每天喂服1、3、6m酬kg伊維菌素，連服30天，結(jié)果僅6m擴(kuò)kg組有一鼠出現(xiàn)中毒癥狀，表現(xiàn)為安靜少動(dòng)、不爭(zhēng)食、步態(tài)不穩(wěn)、皮毛松散、呼吸徐緩直至死亡。死亡原因可能是藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致。其他劑量未見(jiàn)大鼠與藥物有關(guān)的異常改變。伊維菌素對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量大于3mg/kg，小于6m留kg。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Beage狗服伊維菌素3個(gè)月的長(zhǎng)毒試驗(yàn)，結(jié)果顯示狗無(wú)副作用劑量為0.05mg/k，口服3mg/k伊維菌素，狗出現(xiàn)瞳孔散大的癥狀。2mg/k狗可出現(xiàn)震顫、共濟(jì)失調(diào)、厭食和腹水癥狀，以至死亡。病理組織學(xué)檢查未見(jiàn)與用藥有關(guān)的變化。
致突變?cè)囼?yàn)[4]
倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果顯示，伊維菌素藥物濃度為1一8林歲而時(shí)對(duì)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞無(wú)畸變性。小鼠微核試驗(yàn)顯示，小鼠口服伊維菌素10-50mg/kg時(shí)微核率未見(jiàn)增加。Geogre報(bào)告，Ames試驗(yàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)以及用人胚胎肺成纖維細(xì)胞程序外DNA合成測(cè)定DNA損傷試驗(yàn)，均證明伊維菌素?zé)o遺傳毒性。
生殖毒性試驗(yàn)[4]
致畸胎試驗(yàn)小鼠、大鼠和兔試驗(yàn)，只有在劑量達(dá)到使母鼠(兔)發(fā)生嚴(yán)重中毒癥狀時(shí)，才會(huì)有低發(fā)生率的畸形出現(xiàn)。因此不認(rèn)為伊維菌素具有選擇性胚胎毒性。交叉哺乳試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)雌性大鼠口服伊維菌素，連服61天。結(jié)果顯示新生幼鼠中毒與否在子宮內(nèi)無(wú)關(guān)，而與產(chǎn)后接觸伊維菌素的母乳有關(guān)。3大鼠體內(nèi)伊維菌素的代謝試驗(yàn)大鼠口服氖標(biāo)記的伊維菌素后，母乳中放射含量比血漿中高3一4倍，母乳中伊維菌素濃度高導(dǎo)致了受乳幼鼠的腦組織和血漿中的伊維菌素含量高。新生鼠對(duì)伊維菌素的敏感性強(qiáng)度的持續(xù)時(shí)間可致出生后10天。此結(jié)果與SD品系大鼠的血腦屏障是在出生后才形成是相一致的。因此，剛出生的幼鼠出現(xiàn)伊維菌素中毒的原因，一是由于母乳而導(dǎo)致接觸伊維菌素過(guò)量，二是由于SD品系大鼠出生早期血腦屏障發(fā)育不全，對(duì)伊維菌素的通透性加大。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
伊維菌素的藥代動(dòng)力學(xué)因畜種、劑型和給藥途徑不同而有明顯差異。豬血藥峰值到達(dá)時(shí)間，內(nèi)服(0.5天)比皮下注射(2天)快，但皮下注射的生物利用度比內(nèi)服要高得多，通常內(nèi)服時(shí)的生物利用度僅為注射法的41%。吸收后伊維菌素廣泛分布于全身組織，并以肝臟和脂肪組織中濃度最高。伊維菌素通常在肝臟中氧化成代謝產(chǎn)物。伊維菌素在5～6天內(nèi)經(jīng)糞便排泄占90%以上，經(jīng)尿排泄僅占0.5%～2%。
伊維菌素對(duì)豬的體內(nèi)寄生蟲(chóng)如蛔蟲(chóng)、結(jié)節(jié)蟲(chóng)(食道口線蟲(chóng))、類圓線蟲(chóng)、后圓線蟲(chóng)、腎蟲(chóng)、旋毛蟲(chóng)及其移行蚴、包囊蚴、肺線蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)等和體外寄生蟲(chóng)如疥螨、血虱等均有很好的驅(qū)除作用，驅(qū)凈率可達(dá)80%～100%。但對(duì)吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)無(wú)效。主要用于體內(nèi)寄生蟲(chóng)和體外寄生蟲(chóng)混合感染，如吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、線蟲(chóng)同時(shí)感染時(shí)，可配合驅(qū)吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)的某種藥物(如丙流咪唑、吡喹酮等)，即可達(dá)到驅(qū)殺全身各種寄生蟲(chóng)的目的。
用法用量[2]
伊維菌素，內(nèi)服：每千克體重0.2～0.3毫克。
伊維菌素注射液，皮下注射：每千克體重0.3毫克。
伊維菌素澆潑劑，背部澆潑：每千克體重0.5毫克。
藥物相互作用[3]
與乙胺嗪同時(shí)使用，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的或致死性腦病。
不良反應(yīng)[3]
對(duì)禽易產(chǎn)生死亡、昏睡或食欲減退等副反應(yīng)。
臨床應(yīng)用[3]
主要用于驅(qū)除家禽胃腸線蟲(chóng)和體外寄生蟲(chóng)。對(duì)禽體內(nèi)多數(shù)寄生蟲(chóng)均有良好驅(qū)殺效果，對(duì)禽體外寄生蟲(chóng)如皮蠅、鼻蠅各期的幼蟲(chóng)，及疥螨、毛虱和血虱等亦有良效。臨床主要用于驅(qū)除禽線蟲(chóng)如雞蛔蟲(chóng)、封閉毛細(xì)線蟲(chóng)及寄生家禽的節(jié)肢動(dòng)物如膝螨等，內(nèi)服和皮下注射均有高效。
注意事項(xiàng)[3]
①伊維菌素雖然安全，但除內(nèi)服外，僅限于皮下注射，肌內(nèi)注射、靜脈注射易引起中毒反應(yīng)，個(gè)別動(dòng)物皮下注射有局部反應(yīng)。
②對(duì)線蟲(chóng)尤其是節(jié)肢動(dòng)物產(chǎn)生的驅(qū)除作用較慢，有些蟲(chóng)種要數(shù)天才能出現(xiàn)明顯藥效。
③注射時(shí)通常用藥1次，必要時(shí)每隔7～9天，再用藥2～3次。
④伊維菌素對(duì)蝦、魚及水生生物有劇毒，殘存藥物的包裝品切勿污染水源。
⑤陰雨、潮濕及嚴(yán)寒天氣均影響伊維菌素澆潑劑的藥效，而皮膚損害時(shí)能使毒性增強(qiáng)。
專家提示[3]
(1)伊維菌素雖較安全，除內(nèi)服外，僅限于皮下注射，因肌內(nèi)、靜脈注射易引起中毒反應(yīng)。每個(gè)皮下注射點(diǎn)不應(yīng)超過(guò)10毫升。
(2)伊維菌素對(duì)線蟲(chóng)，尤其是節(jié)肢動(dòng)物產(chǎn)生的驅(qū)除作用緩慢，有些蟲(chóng)種，要數(shù)天甚至數(shù)周才能出現(xiàn)明顯藥效。
(3)伊維菌素注射劑的休藥期為18天。
制備[5]
一種伊維菌素的制備方法，包括以下步驟：
1)制備伊維菌素的粗品：將甲苯與阿維菌素加入至釜中，在保護(hù)氣保護(hù)下加入催化劑，用氫氣置換出保護(hù)氣后，調(diào)整加熱溫度為65～75℃，壓強(qiáng)為0.5～0.7MPa，阿維菌素與氫氣發(fā)生加氫反應(yīng)，得到伊維菌素粗品；
2)將伊維菌素粗品用溶劑溶解，加熱攪拌至完全溶解并保溫，得到粗品溶液；
3)向粗品溶液中加入純化水和甲酰胺并控制流加流速，降溫，得稀釋液；
4)向稀釋液中加入晶種，養(yǎng)晶；
5)運(yùn)用控溫方法，將稀釋液降溫至一定溫度；
6)經(jīng)過(guò)抽濾、洗滌、干燥可得到高純度的伊維菌素精粉。
主要參考資料
[1] CN201711053127.X伊維菌素片劑的制備方法及伊維菌素片劑
[2] 養(yǎng)豬科學(xué)用藥指南
[3] 家禽常用藥物及其合理使用伊維菌素的藥效、藥理和臨床研究
[4] CN201610573366.7一種伊維菌素的制備方法