背景及概述[1]
伊維菌素(IVM)是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲藥，對體內(nèi)外寄生物均具有良好的驅(qū)殺作用，尤其是對于線蟲和節(jié)肢動物的驅(qū)殺效果較佳。伊維菌素(IVM)是美國Merck公司對AVMB1的C22與C23之間的雙鍵進行Wilkinson催化，并在均相體系加氫處理后得到的第1個阿維菌素(AVM)類藥物衍生物。伊維菌素(IVM)與阿維菌素(AVM)的殺蟲活性基本一致，但IVM對哺乳動物的機體組織有更強的滲透性和安全性。伊維菌素能夠增加線蟲及節(jié)肢動物的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，并打開谷氨酸控制的Cl離子通道，增強神經(jīng)膜對Cl的通透性，從而阻斷神經(jīng)信號的傳遞，以使其神經(jīng)麻痹，進而肌肉細胞失去收縮能力，最終導(dǎo)致蟲體死亡。哺乳動物的外周神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，GABA雖分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于本類藥物不易透過血腦屏障，而對其影響極小，因此使用時相對安全。
產(chǎn)品
作用用途[2]
伊維菌素是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲藥，對體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和節(jié)肢動物均有良好驅(qū)殺作用。但對絳蟲、吸蟲及原生動物無效。
大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥對線蟲及節(jié)肢動物的驅(qū)殺作用，在于增加蟲體的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，以及打開谷氨酸控制的Cl-通道，增強神經(jīng)膜對Cl-的通透性，從而阻斷神經(jīng)信號的傳遞，最終神經(jīng)麻痹，使肌肉細胞失去收縮能力，終致蟲體死亡。
一般藥理試驗[4]
小鼠1次口服2、6和10mg/kg的伊維菌素沒有發(fā)現(xiàn)行為活動的改變；對自發(fā)活動無明顯影響。該藥對戊四氮驚厥無保護作用；也無加強催眠作用，說明伊維菌素對神經(jīng)系統(tǒng)無興奮或抑制作用。大鼠口服伊維菌素1、3和6m (k·d)，連服3d，僅6mg有1鼠出現(xiàn)精神抑郁，活動少而無力、安靜等癥狀，持續(xù)1周死亡。其它大鼠未出現(xiàn)行為活動的變化。麻醉狗食道灌服伊維菌素.026和1.3mg/kg，對狗的呼吸頻率、呼吸幅度、心律、心率、血壓及心電圖無明顯改變。
急性毒性試驗[4]
在實驗室，不論大鼠或小鼠，灌胃或腹腔注射，給藥后動物表現(xiàn)的毒性均相同，即1一2h后轉(zhuǎn)為安靜少動，隨后步態(tài)不穩(wěn)、震顫、口腔分泌物增多、呼吸徐緩直至死亡。動物一般在給藥后24h一72h內(nèi)死亡。對死鼠剖檢，心、肝、肺、脾、腎等重要臟器肉未見明顯異常。根據(jù)中毒癥狀，分析死亡原因可能由藥物作用于中樞神經(jīng)所致。伊維菌素急性LD*測定，原粉小鼠口服62.4mg/kg，95%的可信限為57.8一67.5mg/kg，腹腔注射為70.9 mg/kg (可信限為65.5一76.7 mg/kg)。
長期毒性試驗[4]
大鼠分別每天喂服1、3、6m酬kg伊維菌素，連服30天，結(jié)果僅6m擴kg組有一鼠出現(xiàn)中毒癥狀，表現(xiàn)為安靜少動、不爭食、步態(tài)不穩(wěn)、皮毛松散、呼吸徐緩直至死亡。死亡原因可能是藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致。其他劑量未見大鼠與藥物有關(guān)的異常改變。伊維菌素對大鼠的無毒劑量大于3mg/kg，小于6m留kg。根據(jù)文獻報道，Beage狗服伊維菌素3個月的長毒試驗，結(jié)果顯示狗無副作用劑量為0.05mg/k，口服3mg/k伊維菌素，狗出現(xiàn)瞳孔散大的癥狀。2mg/k狗可出現(xiàn)震顫、共濟失調(diào)、厭食和腹水癥狀，以至死亡。病理組織學(xué)檢查未見與用藥有關(guān)的變化。
致突變試驗[4]
倉鼠肺細胞染色體畸變試驗結(jié)果顯示，伊維菌素藥物濃度為1一8林歲而時對倉鼠肺細胞無畸變性。小鼠微核試驗顯示，小鼠口服伊維菌素10-50mg/kg時微核率未見增加。Geogre報告，Ames試驗哺乳動物細胞致突變試驗以及用人胚胎肺成纖維細胞程序外DNA合成測定DNA損傷試驗，均證明伊維菌素?zé)o遺傳毒性。
生殖毒性試驗[4]
致畸胎試驗小鼠、大鼠和兔試驗，只有在劑量達到使母鼠(兔)發(fā)生嚴重中毒癥狀時，才會有低發(fā)生率的畸形出現(xiàn)。因此不認為伊維菌素具有選擇性胚胎毒性。交叉哺乳試驗實驗雌性大鼠口服伊維菌素，連服61天。結(jié)果顯示新生幼鼠中毒與否在子宮內(nèi)無關(guān)，而與產(chǎn)后接觸伊維菌素的母乳有關(guān)。3大鼠體內(nèi)伊維菌素的代謝試驗大鼠口服氖標記的伊維菌素后，母乳中放射含量比血漿中高3一4倍，母乳中伊維菌素濃度高導(dǎo)致了受乳幼鼠的腦組織和血漿中的伊維菌素含量高。新生鼠對伊維菌素的敏感性強度的持續(xù)時間可致出生后10天。此結(jié)果與SD品系大鼠的血腦屏障是在出生后才形成是相一致的。因此，剛出生的幼鼠出現(xiàn)伊維菌素中毒的原因，一是由于母乳而導(dǎo)致接觸伊維菌素過量，二是由于SD品系大鼠出生早期血腦屏障發(fā)育不全，對伊維菌素的通透性加大。
藥代動力學(xué)[2]
伊維菌素的藥代動力學(xué)因畜種、劑型和給藥途徑不同而有明顯差異。豬血藥峰值到達時間，內(nèi)服(0.5天)比皮下注射(2天)快，但皮下注射的生物利用度比內(nèi)服要高得多，通常內(nèi)服時的生物利用度僅為注射法的41%。吸收后伊維菌素廣泛分布于全身組織，并以肝臟和脂肪組織中濃度最高。伊維菌素通常在肝臟中氧化成代謝產(chǎn)物。伊維菌素在5～6天內(nèi)經(jīng)糞便排泄占90%以上，經(jīng)尿排泄僅占0.5%～2%。
伊維菌素對豬的體內(nèi)寄生蟲如蛔蟲、結(jié)節(jié)蟲(食道口線蟲)、類圓線蟲、后圓線蟲、腎蟲、旋毛蟲及其移行蚴、包囊蚴、肺線蟲、鞭蟲等和體外寄生蟲如疥螨、血虱等均有很好的驅(qū)除作用，驅(qū)凈率可達80%～100%。但對吸蟲、絳蟲無效。主要用于體內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲混合感染，如吸蟲、絳蟲、線蟲同時感染時，可配合驅(qū)吸蟲、絳蟲的某種藥物(如丙流咪唑、吡喹酮等)，即可達到驅(qū)殺全身各種寄生蟲的目的。
用法用量[2]
伊維菌素，內(nèi)服：每千克體重0.2～0.3毫克。
伊維菌素注射液，皮下注射：每千克體重0.3毫克。
伊維菌素澆潑劑，背部澆潑：每千克體重0.5毫克。
藥物相互作用[3]
與乙胺嗪同時使用，可能產(chǎn)生嚴重的或致死性腦病。
不良反應(yīng)[3]
對禽易產(chǎn)生死亡、昏睡或食欲減退等副反應(yīng)。
臨床應(yīng)用[3]
主要用于驅(qū)除家禽胃腸線蟲和體外寄生蟲。對禽體內(nèi)多數(shù)寄生蟲均有良好驅(qū)殺效果，對禽體外寄生蟲如皮蠅、鼻蠅各期的幼蟲，及疥螨、毛虱和血虱等亦有良效。臨床主要用于驅(qū)除禽線蟲如雞蛔蟲、封閉毛細線蟲及寄生家禽的節(jié)肢動物如膝螨等，內(nèi)服和皮下注射均有高效。
注意事項[3]
①伊維菌素雖然安全，但除內(nèi)服外，僅限于皮下注射，肌內(nèi)注射、靜脈注射易引起中毒反應(yīng)，個別動物皮下注射有局部反應(yīng)。
②對線蟲尤其是節(jié)肢動物產(chǎn)生的驅(qū)除作用較慢，有些蟲種要數(shù)天才能出現(xiàn)明顯藥效。
③注射時通常用藥1次，必要時每隔7～9天，再用藥2～3次。
④伊維菌素對蝦、魚及水生生物有劇毒，殘存藥物的包裝品切勿污染水源。
⑤陰雨、潮濕及嚴寒天氣均影響伊維菌素澆潑劑的藥效，而皮膚損害時能使毒性增強。
專家提示[3]
(1)伊維菌素雖較安全，除內(nèi)服外，僅限于皮下注射，因肌內(nèi)、靜脈注射易引起中毒反應(yīng)。每個皮下注射點不應(yīng)超過10毫升。
(2)伊維菌素對線蟲，尤其是節(jié)肢動物產(chǎn)生的驅(qū)除作用緩慢，有些蟲種，要數(shù)天甚至數(shù)周才能出現(xiàn)明顯藥效。
(3)伊維菌素注射劑的休藥期為18天。
制備[5]
一種伊維菌素的制備方法，包括以下步驟：
1)制備伊維菌素的粗品：將甲苯與阿維菌素加入至釜中，在保護氣保護下加入催化劑，用氫氣置換出保護氣后，調(diào)整加熱溫度為65～75℃，壓強為0.5～0.7MPa，阿維菌素與氫氣發(fā)生加氫反應(yīng)，得到伊維菌素粗品；
2)將伊維菌素粗品用溶劑溶解，加熱攪拌至完全溶解并保溫，得到粗品溶液；
3)向粗品溶液中加入純化水和甲酰胺并控制流加流速，降溫，得稀釋液；
4)向稀釋液中加入晶種，養(yǎng)晶；
5)運用控溫方法，將稀釋液降溫至一定溫度；
6)經(jīng)過抽濾、洗滌、干燥可得到高純度的伊維菌素精粉。
主要參考資料
[1] CN201711053127.X伊維菌素片劑的制備方法及伊維菌素片劑
[2] 養(yǎng)豬科學(xué)用藥指南
[3] 家禽常用藥物及其合理使用伊維菌素的藥效、藥理和臨床研究
[4] CN201610573366.7一種伊維菌素的制備方法