背景及概述[1][2]
甲基睪丸素是一種雄性激素藥物，臨床上主要用于促進男性性器官及副性征的發(fā)育并維持其正常功能，也用于女性的功能性子宮出血與遷移性乳腺癌，同時也可用于合成丙酸甲基睪丸素等其他高級雄性激素藥物，市場巨大。甲基睪丸素的傳統生產方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化裂解、消除，獲得的關鍵中間體—醋酸妊娠雙烯醇酮（簡稱雙烯）為原料，經肟化、貝克曼重排、酸水解、格氏反應、堿水解、奧氏氧化等六步反應制得。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、貝克曼重排、酸、堿水解反應等工藝，產生廢水較多，不易處理，易污染環(huán)境；生產中采用的奧氏氧化工藝，需用水蒸汽蒸餾，耗水耗能大。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，致使甲基睪丸素的生產成本與市場價格大幅增長，業(yè)已對全球甲基睪丸素藥物市場產生了重大影響。
作用及用途[3]
甲基睪丸素能促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟；對抗雌激素，抑制子宮內膜生長及卵巢、垂體功能；促進蛋白質合成及骨質形成，刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白增加。臨床用于男性性腺機能減退癥、無睪癥、隱皋癥、月經過多、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、老年性骨質疏松癥、小兒再生障礙性貧血。
藥代動力學[4]
本品經胃腸道和口腔粘膜吸收，口服10mg后1-2小時血藥濃度達高峰，T1/2約為2.5-3.5小時，在體內代謝較睪酮慢。舌下含用的療效比口服高2倍。由于口服經肝臟代謝失活，故以舌下含服為宜，劑量可減半。其代謝產物（多數為結合型）和約給藥劑量的5%-10%以原形從尿排出。
用法和用量[3]
男性雌激素缺乏癥：開始每日30～100mg，維持量為每日20～60mg，舌下含服。
月經過多或子宮肌瘤：每次5～10mg，一日2次，舌下含服，每月劑量不可超過300mg。
子宮內膜異位癥：每次5～10mg，一日2次，連用3～6月，舌下含服。
老年性骨質疏松癥：每日10mg，舌下含服。
小兒再生障礙性貧血：每日1～2mg/kg，分1～2次服。
不良反應[4]
1.長期大劑量應用易致膽汁郁積性肝炎，出現黃疸，肝功能異常。舌下給藥可致口腔炎，表現為疼痛、流涎等癥狀。
2.女性：可能引起痤瘡、多毛、聲音變粗、閉經、月經紊亂，應停藥。
3.男性：睪丸萎縮、精子生成減少、精液減少，應停藥。
4.電解質：水鈉潴留。
用藥說明[3]
(1)大劑量長期應用可引起膽汁郁積性黃疸。
(2)如用口腔舌下片，用量為口服劑量的一半。
應用注意[3]
(1)大劑量(每月300mg以上)可引起女性男性化、浮腫、肝損害、黃疸、頭暈、痤瘡等。
(2)有對本品過敏反應者應停藥。
(3)肝病、腎炎、前列腺癌、孕婦忌用。
制劑與規(guī)格[3]
片劑：5mg、10mg、25mg/片。
制備[2]
雄甾-4-烯-3，17-二酮經17-氰化、乙二醇保護3-酮基、去17-氰基和格氏反應等步驟得到激素類甾體藥物甲睪酮(甲基睪丸素），總收率77％，
1）17b-氰基-17a-羥基雄甾-4-烯-3-酮(3)
2(40g，0.14mol)、NaCN(28.8g，0.6mol)及甲醇(300ml)依次加入反應瓶，25℃滴加乙酸(14ml，0.24mol)，滴畢反應6h，放置過夜。加水(1L)，過濾，濾餅減壓干燥得白色固體3(41.3g，95％)。取少量用乙醇重結晶，mp168～170℃(文獻[3]：169～172℃)。
2）3，3-亞乙二氧基-17b-氰基-17a-羥基-5-烯雄,甾(4)
3(5g，16mmol)、原甲酸三甲酯(4.4ml，40mmol)、乙二醇(30ml，0.5mol)及對甲苯磺酸(0.13g，0.7mmol)于40℃反應6h。冷至室溫，倒入含吡啶(0.1ml)的冰水(200ml)中。靜置2h，過濾，濾餅減壓干燥得淡黃色粉4(5.6g，98％)。取少量用甲醇重結晶，mp224～226℃。
3）3，3-亞乙二氧基雄甾-5-烯-17-酮(5)
4(5g，14.5mmol)、甲醇(50ml)及水(5ml)的混合液于0℃滴加10％氫氧化鈉水溶液(11ml)，同溫反應4h后減壓蒸除甲醇，加水(100ml)，過濾，濾餅減壓干燥得黃色粉末5(4.6g，99％)。取少量用丙酮精制，mp179～183℃。
4）甲睪酮(甲基睪丸素）(1)
氮氣保護、干燥的三頸瓶中加入鎂屑(0.4g)和無水乙醚(10ml)。先滴入碘甲烷(1.3ml)和無水乙醚合成藥物與中間體(5ml)混合液的少量，引發(fā)反應后再滴加剩余碘甲烷乙醚溶液，維持輕度回流至鎂屑消失后再回流反應30min，蒸干乙醚，冷卻，滴加無水THF(20ml)。加入5(3g，9.1mmol)，回流反應3h。水浴冷卻，用2mol/L鹽酸(10ml)終止反應。加熱至回流，水解反應1h后蒸除THF，加水(100ml)，靜置2h，過濾，濾餅減壓干燥得粗品2.6g。用柱色譜分離純化[流動相：石油醚-乙酸乙酯(1∶1)]，得類白色粉末1(2.3g，83％)，mp162～163℃。
主要參考資料
[1] CN201610800810.4甲基睪丸素的制備方法
[2] 甲睪酮(甲基睪丸素）的合成
[3] 臨床醫(yī)護用藥手冊
[4] 甲睪酮(甲基睪丸素）片說明書