背景技術(shù)

甲睪酮作為雄激素類藥物，臨床適用于促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育并維持其正常功能；女性的機(jī)能性子宮出血及遷移性乳腺癌等。該醬族化合物同時(shí)也是制備美雄酮、 4-氯美雄酮等多種藥物的重要中間體，市場(chǎng)應(yīng)用十分廣泛。

現(xiàn)有技術(shù)以4-雄烯二酮(4-雄甾烯-3,17-二酮)為原料,分別采用以下兩種方法進(jìn)行制備,具體為:

(1)經(jīng)17-位氰化、乙二醇保護(hù)3-位酮基、去17-位氰基、格氏加成、水解等反應(yīng)制得甲睪酮.

文獻(xiàn)《甲睪酮的合成》（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005, 36, 385-386)采用上述技術(shù)方案制備甲睪酮，合成過程中使用到劇毒品氯化鋼、昂貴原料艦甲燒、危險(xiǎn)品無水乙酸；其工藝路線 冗長(zhǎng)、生產(chǎn)雜質(zhì)多、需要通過柱色譜分離純化、生產(chǎn)成本高，制備工藝不具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

(2)先對(duì)4-雄締二酮的3-位酮基酸化保護(hù)，再進(jìn)行17-位酮基格氏加成、水解反 應(yīng)制得甲睪酮。

文獻(xiàn)《甲睪酮的合成》（化學(xué)工程與裝備，2009, 9, 136)采用上述技術(shù)方案制備甲睪酮。 與第（1)種方案相比，革出了劇毒品氯化鋼、分別用四氨巧喃和一氯甲燒替代無水乙酸和艦 甲燒，降低了生產(chǎn)成本、操作安全性得到提高、總收率也由77%提升至80%，但該工藝路線的 酸化工序中仍存在反應(yīng)不徹底、生成反應(yīng)過頭副產(chǎn)物、反應(yīng)中需要使用到價(jià)格昂貴的催化 劑和原甲酸S乙醋致使成本較高等不足，酸化產(chǎn)物中含有約5%的4-雄締二酮和約3%的 3-位和17位雙酸化副產(chǎn)物；另外，由于下步格氏加成反應(yīng)為忌水、忌醇(醇類溶劑含有活潑 氨，-OH上的氨會(huì)與格氏試劑)的反應(yīng)，所有原料均需要嚴(yán)格控制水分和干燥失重。酸化產(chǎn)物 穩(wěn)定性差，在略偏酸性條件和受熱即可發(fā)生反應(yīng)而變質(zhì)。在酸化物制備過程中，蒸饋溶劑、 重結(jié)晶、干燥等多個(gè)操作過程都容易出現(xiàn)壞料事故。

具體實(shí)施方式

向反應(yīng)瓶中投入400ml甲醇,攪拌降溫至0℃,攪拌下控溫至0～5℃滴加40g 乙酰氯，滴加完畢繼續(xù)于0～5℃攪拌15分鐘得到備用混合溶液。

向上述混合溶液中投入40g的4-雄烯二酮進(jìn)行醚化反應(yīng),于0～5℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢,將所得醚化反應(yīng)液加入到預(yù)先冷至0～5℃的100g碳酸鉀溶解于3000ml水的溶液中,加畢繼續(xù)攪拌30分鐘,抽濾,水洗得到61.5醚化物濕料。

向反應(yīng)瓶中加入18g鎂屑、400ml 四氫呋喃、0.1g碘粒,攪拌升溫至40℃,開始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至鎂屑全部反應(yīng)完全,繼續(xù)于40℃～45℃保溫反應(yīng)1小時(shí),冷卻至10℃以下,得到格氏試劑﹔

將1.5ml吡啶加入400m1甲苯中,攪拌5分鐘,投入上步反應(yīng)所得到的61.5醚化物濕料,升溫回流分水1小時(shí)至分凈水分,冷卻至20℃~25℃。將醚化物的甲苯溶液滴加入上述格式試劑中,控制滴加溫度10℃～15℃。加畢,繼續(xù)于40℃～45℃保溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢,降溫,，于10℃～15℃滴加40ml水,再于10℃～15℃滴加入400ml甲醇,然后繼續(xù)于10℃～15℃滴加由60ml質(zhì)量百分比濃度為36%的鹽酸和120ml 水配制的溶液,調(diào)pH值為2～3。加畢升溫，于50℃～55℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全,降溫至30℃以下,減壓濃縮，將濃縮殘留糊狀物加入預(yù)先冷至0℃～5℃的水中,繼續(xù)攪拌0.5小時(shí),靜置2小時(shí)以上,抽濾,水洗至中性,干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脫色精制得到甲睪酮34.lg，HPLC純度98.9%