背景及概述[1][2]
甲睪酮(methyltestosterone)，化學(xué)名為17b-羥基-17a- 甲基雄甾-4- 烯-3- 酮，是由瑞士原Ciba公司研發(fā)的激素類甾體藥物，現(xiàn)已在多國(guó)上市。臨床主治男性性功能減退癥，無(wú)睪癥及隱睪癥；婦科疾病，如月經(jīng)過(guò)多、子宮內(nèi)膜異位癥；老年骨質(zhì)疏松癥及小兒再生障礙性貧血等。甲睪酮作為雄激素類藥物，臨床適用于促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育并維持其正常功能；女性的機(jī)能性子宮出血及遷移性乳腺癌等。
甲睪酮是 以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）為原料，依次進(jìn)行3-位酮基保護(hù)、17-位酮基格氏加成、水解等反應(yīng)得到粗品，再于溶劑中重結(jié)晶制備得到產(chǎn)品。在甲睪酮工業(yè)化生產(chǎn)中，在對(duì)甲睪酮粗品純化處理的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生甲睪酮母液?，F(xiàn)有技術(shù)以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）為原料，分別采用以下兩種方法進(jìn)行制備，具體為：
1）經(jīng)17-位氰化、乙二醇保護(hù)3-位酮基、去17-位氰基、格氏加成、水解等反應(yīng)制得甲睪酮，采用上述技術(shù)方案制備甲睪酮，合成過(guò)程中使用到劇毒品氰化鈉、昂貴原料碘甲烷、危險(xiǎn)品無(wú)水乙醚；其工藝路線冗長(zhǎng)、生產(chǎn)雜質(zhì)多、需要通過(guò)柱色譜分離純化、生產(chǎn)成本高，制備工藝不具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
2）先對(duì)4-雄烯二酮的3-位酮基醚化保護(hù)，再進(jìn)行17-位酮基格氏加成、水解反應(yīng)制得甲睪酮，采用上述技術(shù)方案制備甲睪酮。
與第1）種方案相比，革出了劇毒品氰化鈉、分別用四氫呋喃和一氯甲烷替代無(wú)水乙醚和碘甲烷，降低了生產(chǎn)成本、操作安全性得到提高、總收率也由77%提升至80%，但該工藝路線的醚化工序中仍存在反應(yīng)不徹底、生成反應(yīng)過(guò)頭副產(chǎn)物、反應(yīng)中需要使用到價(jià)格昂貴的催化劑和原甲酸三乙酯致使成本較高等不足，醚化產(chǎn)物中含有約5%的4-雄烯二酮和約3%的3-位和17位雙醚化副產(chǎn)物；另外，由于下步格氏加成反應(yīng)為忌水、忌醇（醇類溶劑含有活潑氫，-OH上的氫會(huì)與格氏試劑）的反應(yīng)，所有原料均需要嚴(yán)格控制水分和干燥失重。
醚化產(chǎn)物穩(wěn)定性差，在略偏酸性條件和受熱即可發(fā)生反應(yīng)而變質(zhì)。在醚化物制備過(guò)程中，蒸餾溶劑、重結(jié)晶、干燥等多個(gè)操作過(guò)程都容易出現(xiàn)壞料事故。為了保證產(chǎn)品甲睪酮的純度以及降低生產(chǎn)成本，生產(chǎn)過(guò)程中需要對(duì)醚化產(chǎn)物進(jìn)行精制處理、需要對(duì)雙醚化副產(chǎn)物進(jìn)行酸化回收處理得到4-雄烯二酮。
規(guī)格[3]
片劑：5mg； 10mg。
用法用量[3]
口服或舌下含服 。
①男性性腺功能低下者激素替代治療：一次 5mg，一日2次。
②絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌姑息性治療：一次25mg，一日1～4次，如 果治療有效，2～4周后，用量可減至一次25mg，一日2次。
應(yīng)用[3]
原發(fā)性或繼發(fā)性男性性功能減低。絕經(jīng)期后女性晚期乳腺癌的姑息性治療。該甾族化合物同時(shí)也是制備美雄酮、4-氯 美雄酮、氟甲睪酮、4-羥基甲睪酮等多種藥物的重要中間體，市場(chǎng)應(yīng)用十分廣泛。
藥理作用 [3]
本品為人工合成的雄激素類藥，能促進(jìn)男性器官及副性征的發(fā)育、成熟；對(duì)抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及垂體-性腺功能；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨質(zhì)形成；刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白增加。雄激素作用與蛋白同化作用之比為1：1。
藥代動(dòng)力學(xué)[3]
本品經(jīng)胃腸道和口腔黏膜吸收，口服10mg后1～2h達(dá)血藥峰濃度，半衰期為2.5～3.5h，在體內(nèi)代謝較睪酮慢。舌下含用的療效比口服高2倍。由于口服經(jīng)肝臟代謝失活，故以舌下含服為宜，劑量可減半。其代謝物(多數(shù)為結(jié)合型)和原形(給藥劑量的5%～10%)隨尿排出。
不良反應(yīng)[3]
1）長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用易致膽汁淤積性肝炎，出現(xiàn)黃疸，肝功能異常；舌下給藥可致口腔炎，表現(xiàn)為疼痛、流涎等癥狀。
2）女性可能引起痤瘡、多毛、聲音變粗、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂，應(yīng) 立即停藥。
3）男性睪丸萎縮、精子生成減少、精液減少，應(yīng)停藥。
4）電解質(zhì)：水鈉潴留。
5）兒童長(zhǎng)期應(yīng)用，可嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育。
注意事項(xiàng)[3]
1）孕婦、前列腺癌患者及對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
2）心、肝、腎功能不良者，前列腺增生，高血壓患者慎用。
3）小兒長(zhǎng)期應(yīng)用，可嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育。
藥物相互作用[3]
1） 與巴比妥類藥合用，可增加本品肝內(nèi)代謝，使作用減弱。
2） 本品可使甲狀腺激素作用增強(qiáng)。
3） 與腎上腺皮質(zhì)激素合用可加重水腫。
4） 與抗凝藥合用，可增強(qiáng)后者的療效，增加出血的危險(xiǎn)性。
制備[4]
以2 為原料，經(jīng)17- 氰化、乙二醇保護(hù)3- 酮基、去17- 氰基及格氏加成等反應(yīng)得到1，總收率77％。
步驟一：17b - 氰基-17a - 羥基雄甾-4- 烯-3- 酮( 3)
2(40g，0.14mol)、NaCN(28.8g，0.6mol)及甲醇(300ml)依次加入反應(yīng)瓶，25℃滴加乙酸(14ml，0.24mol)，滴畢反應(yīng)6h，放置過(guò)夜。加水(1L)，過(guò)濾，濾餅減壓干燥得白色固體3(41.3g，95％)。取少量用乙醇重結(jié)晶，mp 1 68 ～1 70 ℃。
步驟二：3，3- 亞乙二氧基-17b - 氰基-17a - 羥基-5- 烯雄甾( 4)
3( 5 g ，1 6mmo l ) 、原甲酸三甲酯( 4 . 4ml ，40mmol)、乙二醇(30ml，0.5mol)及對(duì)甲苯磺酸(0.13g，0.7mmol)于40℃反應(yīng)6h。冷至室溫，倒入含吡啶(0.1ml)的冰水(200ml)中。靜置2h，過(guò)濾，濾餅減壓干燥得淡黃色粉末4( 5.6g，98％) 。取少量用甲醇重結(jié)晶，mp 224～226℃。
步驟三：3，3- 亞乙二氧基雄甾-5- 烯-17- 酮( 5)4(5g，14.5mmol)、甲醇(50ml)及水(5ml)的混合液于0℃滴加10％氫氧化鈉水溶液(11ml)，同溫反應(yīng)4h 后減壓蒸除甲醇，加水(100ml)，過(guò)濾，濾餅減壓干燥得黃色粉末5(4.6g，99％)。取少量用丙酮精制，mp 179～183℃。
步驟五：甲睪酮( 1)
氮?dú)獗Ｗo(hù)、干燥的三頸瓶中加入鎂屑(0.4g)和無(wú)水乙醚(10ml)。先滴入碘甲烷(1.3ml)和無(wú)水乙醚(5ml)混合液的少量，引發(fā)反應(yīng)后再滴加剩余碘甲烷乙醚溶液，維持輕度回流至鎂屑消失后再回流反應(yīng)30min，蒸干乙醚，冷卻，滴加無(wú)水THF(20ml)。加入5(3g，9.1mmol)，回流反應(yīng)3h。水浴冷卻，用2mol/L鹽酸(10ml)終止反應(yīng)。加熱至回流，水解反應(yīng)1h 后蒸除THF，加水(100ml)，靜置2h，過(guò)濾，濾餅減壓干燥得粗品2.6g。用柱色譜分離純化[流動(dòng)相：石油醚- 乙酸乙酯( 1∶1)]，得類白色粉末1(2.3g，83％).
主要參考資料
[1] CN201610973908.X 一種從甲睪酮母液中回收甲睪酮的方法
[2] CN201510787680.0 一種甲睪酮的制備方法
[3] 國(guó)家基本藥物用藥手冊(cè)
[4] 劉濼, 鄭虎, 翁玲玲, 等. 甲睪酮的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2005, 36(7): 385-386.