研究背景

前列腺癌(PC)是發(fā)生在前列腺上皮組織的惡性腫瘤，也是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見，病死率最高的惡性腫瘤。前列腺腫瘤進展緩慢，早期不易發(fā)覺，未轉(zhuǎn)移前，可有效診療和控制，一旦快速生長或擴散，病情嚴重惡化，轉(zhuǎn)移后就不可治愈。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球有近130萬例新發(fā)病例，死亡35.9萬例，占男性惡性腫瘤發(fā)病率的13.5%，居第3位；病死率占男性惡性腫瘤的6.7%，居第7位。發(fā)達國家PC發(fā)病率占總發(fā)病率的70%，隨著發(fā)展中國家經(jīng)濟高速增長，近年來PC發(fā)病率也快速增長[1]。達洛魯胺(Darolutamide)是一種針對前列腺癌的非甾體抗雄激素藥物。它可以與雄激素受體結(jié)合，從而抑制荷爾蒙誘導的前列腺癌細胞增殖。

作為一種新型雄激素受體(AR)抑制劑，達洛魯胺于2019年7月在美國獲得批準上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。相較其他AR抑制劑(如恩扎魯胺和阿帕魯胺)，達洛魯胺對AR親和性更強，且對多種導致一、二代AR抑制劑耐藥的基因突變有活性，血腦屏障透過率更低，在有效延長患者無轉(zhuǎn)移生存期的同時降低了中樞不良反應發(fā)生率[2]。

合成方法

有機合成技術(shù)領(lǐng)域公開了一種抗癌醫(yī)藥達洛魯胺的合成方法，合成步驟如下圖所示：

以式(S1)化合物為起始原料，先轉(zhuǎn)化為式(1ab)或式(1ac)化合物，進而轉(zhuǎn)化為式(TM?1)化合物；所得式(TM?1)化合物與由式(S5)化合物轉(zhuǎn)化而來的式(1ad)或式(1ae)化合物反應合成式(TM?2)化合物，進而轉(zhuǎn)化為式(TM?3)化合物；所得式(TM?3)化合物與式(S6)化合物反應合成式(TM?4)化合物，進而轉(zhuǎn)化為式(TM?5)達洛魯胺。上述合成過程無需使用昂貴的鈀催化劑或者配體，因此不存在鈀催化劑在制藥工藝中引起的藥物產(chǎn)品中重金屬殘留或重金屬毒性的問題，不需要從目標產(chǎn)品中去除微量金屬殘留。另外該過程所用原料廉價易得，反應體系綠色環(huán)保，處理簡單，產(chǎn)率高，純度好，具有極大的推廣價值[3]。

參考文獻

[1]陳本川.治療前列腺癌新藥——達洛魯胺(darolutamide)[J].醫(yī)藥導報, 2020, 39(3):6.DOI:CNKI:SUN:YYDB.0.2020-03-039.

[2]安鵬姣,楊莉萍.新型雄激素受體抑制劑達洛魯胺的藥理作用與臨床評價[J].臨床藥物治療雜志, 2020, 18(8):5.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2020.08.002.

[3]段玉蓮,李登科.抗癌醫(yī)藥達洛魯胺的合成方法:202310218479[P].