簡(jiǎn)介

達(dá)洛魯胺是一種設(shè)計(jì)用于治療耐藥前列腺癌的靶向治療藥物。它與其他藥物不同的是，它能夠通過多方面的途徑抑制雄激素的信號(hào)通路，這使得它對(duì)雄激素敏感性和雄激素非敏感性的前列腺癌患者都有效[1]。

圖1 達(dá)洛魯胺的成品

藥理作用

達(dá)洛魯胺屬于口服非固醇抗雄激素藥物。它的作用機(jī)制與其他抗雄激素藥物類似，但其與其他藥物相比在藥理作用上有所差異。達(dá)洛魯胺主要通過與雄激素受體結(jié)合，以及抑制雄激素合成和信號(hào)傳導(dǎo)來發(fā)揮抗腫瘤作用。在前列腺癌細(xì)胞中，雄激素受體的活化是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。達(dá)洛魯胺能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與雄激素受體結(jié)合，從而阻斷雄激素對(duì)受體的結(jié)合和活化過程。通過抑制雄激素受體的活化，達(dá)洛魯胺能夠抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂[2]。

藥效學(xué)

前列腺癌患者口服達(dá)洛魯胺600 mg，每天2次，前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)均值比基線下降≥90%。細(xì)胞反式激活試驗(yàn)，達(dá)洛魯胺及其2個(gè)光學(xué)對(duì)映體和主要代謝物，酮基-達(dá)洛魯胺對(duì)AR野生型顯示出很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。在測(cè)定AR氨基(N)末端與羧基(C)末端的相互作用和同源二聚化的試驗(yàn)，也有同樣強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。分子模擬試驗(yàn)表明，達(dá)洛魯胺的柔韌性使W742C/L突變體在與AR 配體結(jié)合袋中起調(diào)節(jié)作用，不因其疏水作用減弱與AR相互作用。這與達(dá)洛魯胺募集共調(diào)節(jié)因子的拮抗模式有關(guān)。用前列腺癌依賴雄激素的細(xì)胞系進(jìn)行體外抑制AR試驗(yàn)，結(jié)果表明達(dá)洛魯胺可明顯降低AR活性，并有效抑制球狀體形成。AR與基因調(diào)控區(qū)結(jié)合減少，與雄激素靶基因顯著下調(diào)同步。體內(nèi)研究，口服達(dá)洛魯胺能顯著降低LAPC-4細(xì)胞系異種移植物及從患者分離KuCaP-1突變株的異種移植物生長(zhǎng)[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]安鵬姣;楊莉萍. 新型雄激素受體抑制劑達(dá)洛魯胺的藥理作用與臨床評(píng)價(jià) [J]. 臨床藥物治療雜志, 2020, 18 (08): 5-9.

[2]陳本川. 治療前列腺癌新藥——達(dá)洛魯胺(darolutamide) [J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2020, 39 (03): 422-427.