卡利拉嗪(Cariprazine，RGH188)是由美國森林實驗室(ForestLab)研發(fā)的一種非典型抗精神病藥，屬于多巴胺D2、D3受體部分激動劑。2015年9月美國FDA批準該藥上市，商品名為Vraylar，用于治療成人精神分裂癥及雙相障礙的患者。

結(jié)構(gòu)

卡利拉嗪(Cariprazine，I)的化學名為：N’-[trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲(I)，其結(jié)構(gòu)式為：

分析卡利拉嗪的結(jié)構(gòu)，其化合物是由“(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基”、“trans-1,4-二取代環(huán)己基”和“N,N-二甲基脲”等三個結(jié)構(gòu)單元所組成。顯然，卡利拉嗪的合成難點是“trans-1,4-二取代環(huán)己基”的構(gòu)建。

制備方法

一種卡利拉嗪的制備方法，其制備步驟包括：4-(2-羥基乙基)環(huán)己酮與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪在偶氮試劑及有機磷試劑作用下發(fā)生縮合反應制得4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環(huán)己酮，所述4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環(huán)己酮與芐胺或鹽酸羥胺以及還原劑發(fā)生還原氨解反應制得trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環(huán)己胺，所述trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環(huán)己胺與N,N-二甲基甲氨基甲酰氯發(fā)生?；磻频每ɡ?I)。

具體實施方式

于反應瓶中加入4-(2-羥基乙基)環(huán)己酮(II)(1.42g,10mmol)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(III)(2.30g,10mmol)、三苯基膦(3.14g,12mmol)干燥的四氫呋喃25mL，冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.09g,12mmol)的四氫呋喃25mL溶液，滴畢，升至室溫，攪拌反應3-4小時，TLC檢測反應完成。減壓蒸餾，殘余物用乙酸乙酯和正己烷溶解，濾去不溶物，濾液用水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品用正己烷/乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶得類白色固體4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環(huán)己酮(IV)3.20g，收率90.4％；1HNMR(CDCl3)δ7.19-7.21(m,2H),6.94-7.06(m,1H),3.63-3.67(m,2H),3.42-3.46(m,2H),3.01-3.30(m,4H),2.55-2.58(m,4H),2.36-2..40(m,2H),1.85-2.03(m,4H),1.33-1.41(m,1H),1.04-1.19(m,2H)；MS(EI)：m/z355(M+H)。

該制備方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

CN105330616A