背景及概述^[1][2]

紫杉醇(Taxol)是由紅豆杉屬植物樹皮或針葉分離提取的一種天然有機化合物，1963年，美國化學家Wall(MonreE.Wall)和Wani(M.C.Wani)首次從太平洋杉(PacificYew)樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞有很高活性，并開始分離這種活性成份，于1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年才同杜克(Duke)大學的化學教授姆克法爾(AndreT.McPhail)合作，通過X射線分析確定了該活性成份的化學結構四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇(Taxol)。

1972年確認了紫杉醇作用于腫瘤細胞微管蛋白的獨特藥理機理；紫杉醇促進微管蛋白聚合，中止細胞有絲分裂，抑制腫瘤生長。1992年，紫杉醇獲得美國FDA批準上市，治療對常規(guī)化療無效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉烷類物質因其結構復雜，受多官能團和多手性中心等因素的制約，全合成路線復雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取紫杉烷類物質的最有效的化學方法。

10去乙?；涂ǘII(10deacetylbaccatinIII，簡稱10DAB)為工業(yè)上提取紫杉醇的一個副產(chǎn)物，后來人們發(fā)現(xiàn)，其在紅豆杉枝葉中的含量高達千分之一，為紫杉醇含量的10倍。1985年，法國羅納普朗克樂安公司和法國國家自然科學研究中心，以10DAB作為母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。

多西紫杉醇是一類結構復雜的紫杉烷類化合物，其結構特點與紫杉醇相似，其不同點僅在于紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羥基取代，以及C13側鏈N上的苯甲?；皇宥⊙豸驶〈＝Y構上的特性對于多西紫杉醇的體外抗微管蛋白活性至關重要：其對微管結合部位的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性體外試驗中，已證實多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3～12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制劑。

1995年多西紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在40多個國家上市使用成為腫瘤治療的一線用藥。2003年多西紫杉醇成藥在全球銷售首次超過了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上良的廣譜抗癌藥品之一，市場需求日益增大。對多西紫杉醇的合成研究及應用研究十分有價值。

藥理作用^[3]

本品為細胞周期特異性抗腫瘤藥，特異性作用于M期細胞?？纱龠M小管聚合成為穩(wěn)定的微管，抑制其解聚，還破壞微管的網(wǎng)狀結構，抑制細胞有絲分裂?？沽鲎V較紫杉醇廣，對放療也有增敏作用。與紫杉醇之間具有不完全交叉耐藥性，與順鉑和氟尿嘧啶無交叉耐藥。

臨床評價^[2]

多西紫杉醇的市售制劑現(xiàn)只有注射劑一個品種，其他新劑型仍然在實驗研究階段，尚未見臨床研究報道。多西紫杉醇臨床主要用于乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、軟組織肉瘤、頭頸癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等，其單獨和聯(lián)合用藥均有顯著療效。

1）用于乳腺癌

在法國進行的一項臨床試驗顯示，32例未經(jīng)治療的晚期乳腺癌患者使用多西紫杉醇，經(jīng)平均5個療程的治療后，5例患者完全緩解(CR)，18例部分緩解(PR)，總有效率(cR+PR)為72％，其中對肝轉移的總有效率異常高，達82％，而對原發(fā)性腫瘤和淋巴結轉移的總有效率較低，分別為50％和44％。在加拿大和美國的臨床觀察亦獲得類似的結果，表明多西他賽對乳腺癌和卵巢癌的治療作用至少與紫杉醇相當。

多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌療效肯定，耐受性良好。在轉移性乳腺癌治療中，多西紫杉醇是唯一一種比多柔比星具有更高緩解率的單治療藥物。對曾接受烷化劑治療的轉移性乳腺癌患者進行臨床觀察，326例患者分別接受多西紫杉醇100mCm：或多柔比星75mg／m~治療.每3周1次，共7次。結果顯示，多西紫杉醇緩解率明顯高于多柔比星(47.8％33.3％)，其對內(nèi)臟轉移或對烷化劑耐藥病人的療效也分別明顯高于多柔比星(46％儺29％和47％舾25％)。另有文獻報道，多西紫杉醇用于對多柔比星或米托蒽醌耐藥的晚期乳腺癌的有效率高達56％ll。

2）用于NSCLC

在一項Ⅱ期臨床試驗中，l3例NSCLC患者經(jīng)本品治療后達PR(33％)，病情改善的中位時間為19周。這一結果令人振奮的，因為肺癌治療的有效率一般為15％20％。

3）用于卵巢癌

340例先前均用順鉑或卡鉑治療過的卵巢癌患者接受100mg／m2多西他賽靜脈滴注l小時，每3周1次，結果，在315例可評價病例中?？傆行蔬_30％。在歐洲一項試驗中，受試的8l例、被認為是癌癥最晚期的患者使用多西紫杉醇治療后，有效率也達20％。另外，SCOTROC分析研究表明，I一Ⅳ期不同階段的卵巢癌初治和復治患者在使用了不同劑量的多西紫杉醇治療后，總有效率均在75％以上，而曾接受過鉑類藥物化療的I一Ⅳ期卵巢癌復發(fā)患者用上述方案治療，總有效率也達到了47％。I一Ⅳ期卵巢癌復發(fā)患者與接受鉑類和紫杉醇治療過的患者接受多西紫杉醇60mg／rn2伊立替康200ms／m~治療后，總有效率為63％。

4）用于胃癌

單獨使用多西紫杉醇1o0ms／m2治療進展性晚期胃癌患者，總有效率為17％一24％。在2001年美國臨床腫瘤協(xié)會會議上報道，采用多西紫杉醇85—100ms／m~JJ，順鉑75n~g／m2聯(lián)合治療進展性胃癌患者，單中心研究顯示有效率為4l％，多中心研究顯示有效率為33％，中位生存期分別為10.4和9個月。另外，在多西紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶(5.FU)的Ⅱ期臨床研究中，30例經(jīng)過病理學確診為局部進展和(或)轉移性胃癌患者于第1、28天(1個周期)接受多西紫杉醇75或100mg／m2靜脈注射，同時于第l、8、l5和28天(1個周期)接受5.FUlS00mg／m2和醛氫葉酸500mg／m~靜脈滴注24小時，每個病人至少接受2個周期的化療。結果顯示，在25例可評估的患者中。3例達CR，4例PR，ll例sD，總有效率為28％，至PD的中位時問為5.9個月。

5）用于前列腺癌

美國FDA已批準泰索帝聯(lián)合潑尼松靜脈給藥治療晚期轉移性前列腺癌，使得泰索帝成為個經(jīng)FDA批準的對激素耐藥的前列腺癌患者具有明確延長生存期療效的化療藥物。在美國進行的一項臨床試驗中，35例激素難治的前列腺癌患者每隔2l天接受75m多西紫杉醇治療，結果，l例CR，6例PIt，有效率20％。

6）用于頭頸癌

在美國Dam.Father癌癥研究中心，采用多西紫杉醇治療頭頸癌，28例受試者此前都經(jīng)歷過化療，其中9例使用順鉑和5.Fu長達12個月以上，在接受多西紫杉醇100mrn2靜脈注射治療(3周為1個周期)后，有效率為50％，其中CR4例，PR1O例，中位生存期為4個月，2例患者出現(xiàn)嚴重過敏反應。多項試驗數(shù)據(jù)顯示。多西紫杉醇對于頭頸鱗狀上皮細胞癌也具有良好藥效。

7）用于膀胱癌

抗癌藥gefitinib在體外對253JV細胞(于培養(yǎng)基中培養(yǎng)的一種經(jīng)過改良的膀胱上皮癌細胞系)具有抗增殖活性，但在體內(nèi)卻不具有殺死細胞活性。相反，多西紫杉醇卻顯示出抗細胞增殖和殺死細胞的雙重作用。當g~tinib聯(lián)合多西紫杉醇給藥時，可以增強多西紫杉醇的雙重作用，致細胞死亡率從45％提高到66％。

藥代動力學^[3]

主要在肝臟代謝，三相半衰期(α、β、γ)分別為4分鐘，36分鐘及11.1小時。主要以代謝產(chǎn)物形式隨糞便排泄，經(jīng)尿液排泄僅占6%。

用法用量^[3]

注射劑(粉)：20mg；80mg。

75mg/m²加入5%葡萄糖或生理鹽水250ml，靜滴1h，每3周重復一次，聯(lián)合用藥時劑量酌減。②每周療法35～40mg/m²，每周1次，連用6周停2周。

不良反應^[3]

?骨髓抑制：主要劑量限制性毒性是中性粒細胞減少，最低點發(fā)生于治療后第8d。也可見血小板下降及貧血。
過敏反應：表現(xiàn)為潮紅、皮疹、胸部緊縮感、背痛、呼吸困難、藥物熱和寒戰(zhàn)。大多發(fā)生于開始輸液后的幾分鐘。
皮膚反應：較常見，表現(xiàn)為局限于手、足、雙臂、面部或胸部的凸起皮疹，可伴瘙癢，少數(shù)情況下發(fā)生脫皮。
液體潴留：未行預防用藥者發(fā)生率為61%，包括水腫、胸腔積液、心包積液、腹水和體重增加等，停藥后可消失。預防性口服地塞米松可減少液體潴留及過敏反應的發(fā)生率及嚴重性。
胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎，多為輕度到中度。
神經(jīng)系統(tǒng)：較常見，如感覺遲鈍、燒灼感等，多不嚴重。
肝功損害：AST、ALT、膽紅素和堿性磷酸酶升高。
其他：低血壓、脫發(fā)、乏力、肌痛、色素沉著、局部刺激、靜脈炎。有報道用藥期間出現(xiàn)心動過速、房顫、心律失常、高血壓或心力衰竭等。

注意事項^[3]

治療過程中應不斷檢測全血細胞計數(shù)，中性粒細胞≤1.5×10²/L時禁用本品。對于發(fā)生嚴重中性粒細胞減少(<0.5×10⁹/L，持續(xù)7d或以上)的患者，在下一療程中應減少使用劑量。②用藥前須預防性給予地塞米松等藥物。③開始給藥的前10min內(nèi)速度宜慢。用藥過程中應嚴密監(jiān)測，準備好搶救措施。發(fā)生嚴重過敏反應者應停止使用本品。④避光，2℃～8℃條件下保存。藥物溶解后在室溫中可保存8h，2℃～8℃條件下可保存24h。

制備^[1]

一種改進的多西紫杉醇合成方法。本發(fā)明的技術方案如下：

1）側鏈的合成：

甲苯或二甲苯或N，N二甲基甲酰胺為溶劑，(2R，3S)3苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛在對甲苯磺酸吡啶嗡鹽或對甲苯磺酸催化劑催化下生成中間體噁唑啉2；中間體2在氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀的甲醇水溶液中經(jīng)酯基水解得到用于制備多西紫杉醇的側鏈3。

2）多西紫杉醇的合成：

多西紫杉醇的合成包含母核保護、縮合、開環(huán)、側鏈氨基保護、水解五個步驟：

保護步驟III：在無水無氧且氮氣或氬氣保護下，化合物4的吡啶或二氯甲烷或DMF溶液中，冰浴下加入三氯乙酰氯，在吡啶或三乙胺等有機堿條件下，5℃～25℃反應，TLC檢測原料消失后用水淬滅反應，后處理純化得化合物5。

縮合步驟IV：無水無氧環(huán)境下，化合物5和側鏈3在N，N二甲基氨基吡啶或吡啶等有機堿條件下，1，3二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酸二丙酯存在下發(fā)生縮合反應得化合物6；

開環(huán)步驟V和側鏈氨基保護步驟VI：化合物6在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀鹽酸條件下發(fā)生C13噁唑側鏈開環(huán)得中間體7，然后在堿條件下與二碳酸二叔丁酯反應得側鏈氨基保護的中間體8；

水解步驟VII：將中間體8在氨或氫氧化銨或醋酸銨或無機銨鹽條件下水解脫去7OH和10OH保護基團即可得到目標產(chǎn)物多西紫杉醇(Docetaxel)。

主要參考資料

[1] CN201210033115.1一種改進的多西紫杉醇的半合成方法

[2] 抗腫瘤藥多西紫杉醇制劑的應用研究近況

[3] 臨床用藥速查手冊

[4] 400種注射劑安全應用與配伍