背景技術(shù)

1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，英文名為1,4,7,10-tetraazacy-clododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，其結(jié)構(gòu)如下式所示，是一種重要的化工中間體。

1976年Stetter Hermann和Wolfram Frank第一次報道了關(guān)于DOTA的合成(Angewandte Chemie International Edition in English 15(11):686)，采用1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(cyclen)和氯乙酸在堿性介質(zhì)中反應(yīng)，然后通過Dowex-2×8的離子交換樹脂進行純化除去無機鹽而獲得合格產(chǎn)品。

DOTA用作絡(luò)合劑，尤其用于鑭系元素離子，其絡(luò)合物具有作為癌癥治療和體內(nèi)成像和診斷的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

如無特別說明，以下實施例中：

熾灼殘渣的測定方法：取600℃±50℃下熾灼30分鐘并在干燥器中冷卻后的瓷坩堝，精確稱重(m1)；加入1.0g供試品，精確稱重(m2)，用1mL硫酸潤濕樣品，然后在盡可能低的溫度下緩慢加熱，直至供試品完全炭化，冷卻。用1mL硫酸潤濕殘渣，緩慢加熱直至無白色煙霧形成。在600℃±50℃熾灼至徹底灰化。在干燥器中冷卻，精確稱重(m3)，計算殘渣百分?jǐn)?shù)。如果殘渣含量超過限度，那么繼續(xù)用硫酸濕潤，加熱，熾灼，熾灼時間為30min，精確稱重(mn)，直到連續(xù)兩次熾灼殘渣稱重的差值不超過0.5mg。

ω?zé)胱茪堅?m2-m3)/(m2-m1)×100％

式中：m1表示瓷坩堝的質(zhì)量，單位為g；m2表示熾灼前盛有試料的瓷坩堝的質(zhì)量，單位為g；m3表示熾灼恒重后盛有殘渣的瓷坩堝質(zhì)量，單位為g。

0-10℃時，向三口燒瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氫氧化鋰(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加熱至20-30℃反應(yīng)24h，TLC檢測原料cyclen無剩余。向體系中加入36％鹽酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固體，過濾，所得固體用乙醇/水(體積比為3:1)體系重結(jié)晶純化，60℃干燥得到DOTA。

收率:85.5％，HPLC:99.7％，熾灼殘渣:0.05％，水分:7.80％。