介紹

對(duì)甲基肉桂酸是合成奧扎格雷的關(guān)鍵中間體，奧扎格雷(Ozagrel)是世界上第一個(gè)上市的強(qiáng)力血栓素Az(TXAz)合成酶抑制劑，適用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀。奧扎格雷是抗血栓藥物中增幅最大的品種之一，目前有多個(gè)劑型在國(guó)內(nèi)上市，包括片劑、膠囊、注射液等，在抗血栓類藥物中占有舉足輕重的地位。

圖一 對(duì)甲基肉桂酸

合成

以往合成的缺點(diǎn)

對(duì)甲基肉桂酸傳統(tǒng)合成為Perkin,反應(yīng)方法，即以對(duì)甲基苯甲醛和醋酸酐反應(yīng)，以醋酸鈉為催化劑，但160℃以上的反應(yīng)溫度和副反應(yīng)多，非常不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外，以對(duì)甲基苯甲醛和丙二酸反應(yīng)，需要吡啶和哌啶為催化劑；因?yàn)閮蓚€(gè)催化劑都有惡臭的味道，所以在反應(yīng)和后處理中對(duì)生產(chǎn)人員的身體健康不利；另外，因?yàn)椴皇欠磻?yīng)原料，導(dǎo)致反應(yīng)完畢的兩個(gè)催化劑還要排放到環(huán)境中而污染環(huán)境。專利CN102633624A公開(kāi)了制備對(duì)甲基肉桂酸的方法，仍以對(duì)甲基苯甲醛和丙二酸反應(yīng)，雖以DBU為催化劑代替吡啶和哌啶，但是因?yàn)镈BU價(jià)格高和需要回收及重結(jié)晶使后處理較為繁瑣。

新合成方法

針對(duì)以上的合成缺點(diǎn)，李躍東[1]提供了一種奧扎格雷關(guān)鍵中間體對(duì)甲基肉桂酸的制備方法。該方法包括如下步驟：以對(duì)甲基苯甲醛為原料，醇為反應(yīng)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在醇鈉和/或醇鈉醇溶液及乙酸酯加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)完畢濃縮至油狀物，加入堿溶液反應(yīng)水解，再加入酸化用酸調(diào)酸得到對(duì)甲基肉桂酸。該制備方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高及原料成本低等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)環(huán)境友好、綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖二 對(duì)甲基肉桂酸的合成

1L反應(yīng)瓶中加入甲醇240g、乙酸甲酯81.4g和對(duì)甲基苯甲醛120g,攪拌下通氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)，降溫至0℃以下。分批加入甲醇鈉56.7g,加完后溶液緩慢升溫至6065℃。薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，濃縮除去溶劑，加入氫氧化鈉40g和去離子水300g,2030℃反應(yīng)2小時(shí)，然后用濃鹽酸120g調(diào)溶液pH值12。過(guò)濾、烘干得到類白色對(duì)甲基肉桂酸154.2g;摩爾收率95.1%，液相純度99.5%。

參考文獻(xiàn)

[1]李躍東,張偉,劉增強(qiáng)等. 一種對(duì)甲基肉桂酸的制備方法[P]. 山東：CN106631754A,2017-05-10.