背景及概述[1]
注射用羥鈷胺是一種安全無毒、迅速起效的新型氰化物解毒劑抗氰急救盒，商品名為Cyanokit，由法國EMD制藥公司生產(chǎn)，并由美國DeyLaboratories公司包裝。和目前臨床使用的其他氰化物解毒劑相比，本品最突出的優(yōu)勢在于：(1)能夠用于疑似氰化物中毒的治療，因此特別適合于事故現(xiàn)場的院外急救。(2)解毒過程不需要血紅蛋白參與，因而不影響患者體內(nèi)血液的攜氧能力，可用于機(jī)體缺氧條件下的氰化物中毒急救。中國目前尚無羥鈷胺作為氰化物解毒劑的產(chǎn)品上市和研究報(bào)道，僅在香港地區(qū)作為進(jìn)口藥品管理使用。
結(jié)構(gòu)
作用機(jī)制[1]
氰化物屬于速效殺傷性毒劑，通過抑制細(xì)胞色素氧化酶活性引起細(xì)胞缺氧窒息，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管功能障礙，機(jī)體迅速中毒和死亡。羥鈷胺在體內(nèi)遇到氰離子后能夠迅速與其絡(luò)合，氰離子取代羥鈷胺分子中鈷離子配位上的羥基，形成穩(wěn)無毒的產(chǎn)物氰鈷胺(即VB)，通過尿液清除。和其他氰化物解毒劑不同，羥鈷胺的解毒過程不需要血紅蛋白參與，因而不會(huì)降低血液的攜氧能力，也不會(huì)引起低血壓或其他臨床不良反應(yīng)。
生物活性[1]
目前臨床使用的氰化物解毒劑包括高鐵血紅蛋白形成劑、硫代硫酸鈉(供硫劑)和鈷化合物(絡(luò)合劑)。高鐵血紅蛋白形成劑將血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致組織遞送氧氣的能力降低。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，對一氧化碳和氰化物中毒同時(shí)發(fā)生的大鼠使用高鐵血紅蛋白形成劑會(huì)增加其死亡率。硫代硫酸鈉有效而且安全，但是起效緩慢。依地酸二鈷和羥鈷胺有效而且起效迅速，但是依地酸二鈷的心血管副作用限制了其臨床應(yīng)用。研究結(jié)果顯示，對于一氧化碳和氰化物同時(shí)中毒的火災(zāi)受害者，羥鈷胺具有很高的安全性；另外，羥鈷胺屬于VB族，安全無毒，所以對于疑似氰化物中毒患者特別推薦使用。
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
羥鈷胺在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)尚未進(jìn)行廣泛研究，已有的研究數(shù)據(jù)顯示存在顯著個(gè)體內(nèi)差異。在一項(xiàng)對1名煙氣吸人患者的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，5g單劑量給藥后，測定血清中羥鈷胺濃度，監(jiān)測6d的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)符合兩室模型。表觀分布容積結(jié)果表明藥物主要分布在細(xì)胞外。分布半衰期為(1.89±0.34)h，消除半衰期(26.2±2.7)h，分布容積為(0.45±0.03)L·kg～，腎清除率(0.31±0.06)L·h～，總清除率為(0.83±0.07)L·h。
安全性[1]
由于目前臨床缺少快速、準(zhǔn)確的氰化物中毒確診方法，所以氰化物中毒救治一般采用經(jīng)驗(yàn)療法，因此要求解毒劑安全性更高，便于院外急救或急診醫(yī)務(wù)人員快速給藥。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)資料顯示，羥鈷胺具有良好的安全性和耐受性。最常見不良反應(yīng)是由羥鈷胺呈深紅色導(dǎo)致的色素尿和皮膚發(fā)紅，不影響臨床長期效果，但是通常會(huì)對一些與顯色有關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果造成潛在干擾。其他不良反應(yīng)包括膿皰、丘疹、頭痛、注射部位紅斑、淋巴細(xì)胞數(shù)降低、惡心、瘙癢、胸部不適和吞咽困難等。一些受試者還出現(xiàn)了血壓升高的現(xiàn)象，在輸注快結(jié)束時(shí)血壓達(dá)到峰值，并在輸注結(jié)束后4h恢復(fù)至正常水平。個(gè)別患者在輸注剛開始時(shí)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，用地塞米松和(或)馬來酸二甲茚啶可以成功緩解。羥鈷胺不但不影響血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，還可以改善火災(zāi)受害者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。由于在安全性方面的獨(dú)特優(yōu)勢，羥鈷胺可以在氰化物中毒事故現(xiàn)場使用，使醫(yī)療救護(hù)盡早干預(yù)。
制備[2-3]
方法1：一種制備羥鈷胺鹽的方法，其步驟包括：:A、取甲鈷胺，溶解，調(diào)PH為3.0～5.0，得到待反應(yīng)液；B、攪拌狀態(tài)下，經(jīng)強(qiáng)光照射，使甲鈷胺轉(zhuǎn)化為羥鈷胺鹽，得到反應(yīng)液；C、反應(yīng)液經(jīng)大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析后得到結(jié)晶原液；D、攪拌狀態(tài)下，向結(jié)晶原液中加入丙酮，動(dòng)態(tài)結(jié)晶1～2h后，靜置4～5h，抽濾、洗滌、干燥，得到羥鈷胺鹽成品。
方法2：制備羥鈷胺鹽酸鹽的工藝為：反應(yīng)過程中投料比氰鈷胺∶偏重亞硫酸鈉∶蒸餾水∶冰醋酸∶亞硝酸鈉∶氨基磺酸=1∶2∶120∶0.2∶0.5∶1。將氰鈷胺、偏重亞硫酸鈉置反應(yīng)罐內(nèi)，加入蒸餾水及冰醋酸，升溫至40℃，迅速通入空氣，反應(yīng)3小時(shí)，加入適量1M鹽酸，使呈強(qiáng)酸性，放冷至室溫，加入亞硝酸鈉，40℃反應(yīng)2小時(shí)。加入氨基磺酸攪拌，在40℃反應(yīng)2小時(shí)，加入2M氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)至PH=9.5～10.5，用苯酚-氯仿混合溶液(2∶1)提取，至水層無色為止，合并提取液，用0.05M鹽酸洗一次，再用1M鹽酸洗一次，加入10倍量的丙酮和四氯化碳混合液(體積比4∶3)，再用蒸餾水提取至有機(jī)層無色為止，合并水提取液，經(jīng)乙醚洗一次，蒸餾殘留乙醚，通過強(qiáng)堿季胺I型陰離子交換樹脂201×7，流出液用1M鹽酸調(diào)節(jié)至PH=3，迅速加入約25倍量的丙酮，冷凍24～48小時(shí)，待結(jié)晶完全析出，過濾，結(jié)晶用冷丙酮洗二次，乙醚洗一次，干燥得羥鈷胺鹽酸鹽。
方法3：用氰鈷胺制備羥鈷胺鹽。技術(shù)方案為：制備反應(yīng)液、結(jié)晶、洗滌、干燥，制得羥鈷胺鹽，其特征在于制備反應(yīng)液后采用樹脂吸附解析法制備羥鈷胺鹽。所述的制備反應(yīng)液是按氰鈷胺(C63H88Co14N14P)1克：偏重亞硫酸鈉(Na2S2O5)2克：冰醋酸(CH3COOH)2.1克(合2毫升)：蒸餾水(H2O)120克(合120毫升)：亞硝酸鈉(NaNO2)0.5克：氨基磺酸(NH2SO3H)1克的比例配料，將氰鈷胺用蒸餾水溶解，然后加入偏重亞硫酸鈉及冰醋酸，在25～35℃條件下通入空氣反應(yīng)4～7小時(shí)；用目標(biāo)鹽類對應(yīng)的酸溶液調(diào)反應(yīng)液PH=3.0～4.0，加入亞硝酸鈉30～35℃反應(yīng)2小時(shí)；加入氨基磺酸于30～35℃反應(yīng)2小時(shí)，用2M的氫氧化鈉(NaOH)水溶液調(diào)反應(yīng)液PH=2.5～4.5。
主要參考資料
[1] 注射用羥鈷胺：一種新型的氰化物解毒劑
[2] CN201110207725.4一種制備羥鈷胺鹽的方法
[3] CN01109068.5一種以氰鈷胺為前體制備羥鈷胺鹽的方法