匹伐他汀鈣是一種治療高膽固醇血癥的有效藥物，臨床使用較為廣泛，作為合成匹伐他汀鈣重要中間體(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]-2丙烯腈的關鍵原料，2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在合成中有重要作用，市場前景廣闊。

制備方法

將式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g,92.9mmol)、式II所示的3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基,17.42g,111.5mmol)、Zn(OTf)2(1.69g,4.6mmol)加入到乙醇(300ml)中,加熱回流30小時后,緩慢蒸餾出部分乙醇,直至原料式I化合物基本消失，停止反應,減壓蒸除溶劑,殘余物經乙酸乙酯(500ml)溶解,用水(70ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至干,烘干得到1.66gZn(OTf)2。乙酸乙酯層經無水MgSO4干燥、減壓濃縮至干得31.30g式III所示2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。

將KBH4(6.81g,0.12mol)、MgCl2(11.40g,0.12mol)投入THF(180ml)中，攪拌下加熱回流2小時，加入上述制得的2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升溫蒸出大部分THF使反應溫度升至105℃并保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(80ml)淬滅反應，分出有機層，水層再用甲苯(100mlX3)萃取，有機層合并后再經飽和食鹽水(100ml)洗滌、無水 MgSO4干燥、濃縮、乙酸乙酯-石油醚重結晶得到22.90g 2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，兩步收率84.0%，mp130-132℃。

優(yōu)勢

1、本文提供的制備方法，2-氨基-4'-氟-二苯甲酮與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯進行環(huán)合反應時,只需要催化量的路易斯酸,例如5~10mol%的Zn(OTf)2即可;并且該路易斯酸方便回收套用,回收方法簡單。以Zn(OTf)2為例,在反應結束后用水洗滌可將其轉移至水層,再將水層蒸干即得回收的Zn(OTf)2。這可以有效降低生產成本,而且避免了由于使用等當量的酸作為催化劑帶來的環(huán)境污染問題;

2、本文所述的環(huán)合反應制備2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯與還原反應制備2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇這兩步反應可以進行連續(xù)操作，換言之，這種生產方法不需要對前一步反應所得到的粗品進行額外的處理即可以進行下一步的反應，所得的環(huán)合產物的粗品用MgCl2-KBH4進行還原，兩步收率可達80%以上。如果在實際的工業(yè)化生產中應用本發(fā)明提供的方法，可以避免對所述2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的處理步驟，精簡了工藝步驟的同時也有利于提高生產效率。

參考文獻

[1]上海醫(yī)藥工業(yè)研究院. 2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制備方法:CN200810204428.2[P]. 2010-06-23.