概述

鹽酸艾司洛爾，是一種化學(xué)式為C₁₆H₂₆ClNO₄的有機化合物，分子量為331.835，熔點約為48-50 ℃，密度1.026 g/cm3。該物質(zhì)表現(xiàn)為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，在水中極易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯中極微溶解。鹽酸艾司洛爾是一種β腎上腺素受體阻斷藥，主要在心肌通過競爭兒茶酚胺結(jié)合位點而抑制β1-受體，具有減緩靜息和運動心率，降低血壓，降低心肌耗氧量的作用。

鑒別

1、取本品約0.3g，加水1mL溶解后，加鹽酸羥胺試液2mL與28%氫氧化鉀乙醇溶液1mL，加熱至沸，放冷，加稀鹽酸使成酸性，滴加三氯化鐵試液，溶液即顯紫紅色。

2、取本品，加水溶解并稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在222nm與274nm的波長處有最大吸收，在245nm的波長處有最小吸收[1]。

藥用相關(guān)

適應(yīng)癥

1、用于心房顫動、心房撲動時控制心室率。

2、圍手術(shù)期高血壓。

3、竇性心動過速。

藥理作用

輸注鹽酸艾司洛爾200～300μg/(kg·min)能明顯減慢清醒動物和人的靜息心率，降低血壓。對接受冠狀動脈手術(shù)的患者，預(yù)防性使用該品，能明顯降低插管及手術(shù)刺激所致的高血壓、心動過速及心律失常。動物實驗證明該物質(zhì)無內(nèi)在擬交感活性，治療劑量無明顯的膜穩(wěn)定作用。該品在100～300 μg/(kg·min）時，對輕至中度慢性阻塞性肺病不會引起明顯的支氣管痙攣，但在高于40～100倍劑量時，可抑制支氣管及血管平滑肌的β2-受體，引起氣道阻力的增加。健康人靜滴400μg/(kg·min)，2h后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.59 mg/L，表觀分布容積為3.43 L/kg。藥物在體內(nèi)迅速分布和消除，分布半衰期僅2min，清除半衰期為9min，其迅速起效及較短的半衰期對于臨床狀況不穩(wěn)定的患者，可以在幾分鐘內(nèi)達(dá)到預(yù)期的臨床效果。該品在血液中經(jīng)紅細(xì)胞中的脂酶作用，代謝成其酸性代謝物和甲醇，24h末約73%～88%的代謝物由尿排出體外，原藥僅占2%。腎功能不全者，半衰期延長，血藥濃度增高，該品的蛋白結(jié)合率為55%。

鹽酸艾司洛爾注射液是一種快速起效的作用時間短的選擇性的β1腎上腺素受體阻滯劑。在 0.3mg/kg/min的劑量下，該品除引起上述作用，還可引起左室舒張末壓和肺動脈楔壓的輕度升高，停藥30分鐘后血液動力學(xué)參數(shù)即完全恢復(fù)。

藥代動力學(xué)

鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代謝迅速，主要受紅細(xì)胞胞漿中的酯酶作用，使其酯鍵水解而代謝。其在人體的總清除率約20L/kg/hr，大于心輸出量，所以該品的代謝不受代謝組織（如肝、腎）的血流量影響。該品的分布半衰期（t1/2）約2分鐘，消除半衰期（t1/2）約9分鐘。經(jīng)適當(dāng)?shù)呢?fù)荷量，繼以 0.05~0.3mg/kg/min的劑量靜點，該品于5分鐘內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（如不用負(fù)荷量，則需30分鐘達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度）。超過上述劑量，穩(wěn)態(tài)血藥水平呈線性增長，但清除與劑量無關(guān)。鹽酸艾司洛爾半衰期短，通過持續(xù)靜脈點滴可維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，改變靜脈點滴速度可很快改變血藥濃度。該品在體內(nèi)代謝為酸性代謝產(chǎn)物和甲醇，其酸性代謝產(chǎn)物在動物體內(nèi)的活性僅為原形藥物的1/1500，所以在正常人體內(nèi)無β腎上腺素受體阻滯作用。在用藥后24小時內(nèi)，約 73~88%的藥物以酸性代謝產(chǎn)物形式由尿排出，僅2%以原形由尿排出。酸性代謝產(chǎn)物消除半衰期（t1/2）約3.7小時，腎病患者則約為正常的10倍。該品約55%與血漿蛋白結(jié)合，其酸性代謝產(chǎn)物10%血漿蛋白結(jié)合。

藥物過量

一次用量達(dá)12-50mg/kg即可致命。藥物過量時會出現(xiàn)心臟停搏、心動過緩、低血壓、電機械分離、意識喪失。該品半衰期短，故首先應(yīng)立即停藥，觀察臨床效果。心動過緩可給予阿托品靜推；哮喘可予β2受體激動劑或茶堿類治療，心功能不全患者可予利尿劑及洋地黃類治療，休克者可予多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、氨力農(nóng)等治療。

穩(wěn)定性研究

為研究鹽酸艾司洛爾注射液在不同溫度下的穩(wěn)定性確定該藥最適宜的儲存溫度， 對不同廠家四批鹽酸艾司洛爾注射液在不同溫度下，保存不同時間取樣，對其外觀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌檢查等各項指標(biāo)進行考察。結(jié)果 顯示鹽酸艾司洛爾注射液在4~8 ℃時保存6個月各項指標(biāo)幾乎無變化；在~20℃時保存6個月各項指標(biāo)有變化；在30~35 ℃時保存6個月有關(guān)物質(zhì)、含量測定項變化較大。也就是說，鹽酸艾司洛爾注射液在低于20℃時保存穩(wěn)定性較好[2]。

制備工藝

鹽酸艾司洛爾除了用于臨床醫(yī)療，在冠狀動脈CT血管造影(CCTA)檢查中也具有一定的應(yīng)用價值。有關(guān)研究 選擇579例心率大于60次/min，并擬行CCTA檢查的疑似冠心病患者，均靜脈推注50 mg鹽酸艾司洛爾后行CCTA檢查。記錄并比較推注鹽酸艾司洛爾前后的心率值，血壓值。結(jié)果 顯示靜脈推注鹽酸艾司洛爾可以有效控制患者的心率，提高CCTA的圖像質(zhì)量，但存在低血壓風(fēng)險，應(yīng)注意病情觀察，藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，以及用藥知識宣教[3]。

基于鹽酸艾司洛爾的藥用價值，針對現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種高純度鹽酸艾司洛爾的制備工藝具有重要意義。下面介紹一種改進后的制備方法，主要包括制備中間體i、制備中間體ii、制備粗品、精制和干燥。該制備工藝中，原料價廉易得，工藝反應(yīng)條件溫和，制備方法以及后處理簡單，成本低，避免危險試劑的使用，具有安全、適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點；且該制備工藝具有反應(yīng)選擇性高、副反應(yīng)少、目標(biāo)產(chǎn)物收率和純度高的優(yōu)點。具體步驟如下：

步驟一，將對羥基苯丙酸和甲醇在酸催化下進行酯化反應(yīng)，反應(yīng)完成后進行后處理提純，獲得中間體i；

步驟二，將中間體i與環(huán)氧氯丙烷在溶劑中進行反應(yīng)，并加入一定量的縛酸劑促進反應(yīng)，反應(yīng)完成，獲得中間體ii；

步驟三，中間體ii與異丙胺進行反應(yīng)得到艾司洛爾游離堿，向體系中加入氯化氫飽和溶液調(diào)節(jié)體系ph為酸性成鹽，得到鹽酸艾司洛爾粗品；

步驟四，將鹽酸艾司洛爾粗品使用乙酸乙酯重結(jié)晶提純，同時，向其中加入提純劑，脫色，析晶，離心，獲得濕品；

步驟五，將濕品干燥后得到高純度的鹽酸艾司洛爾。

進一步的，在步驟一中，酸催化下進行的酯化反應(yīng)中，酸為磷酸、硫酸、濃鹽酸中的一種；反應(yīng)時間為1.5-3小時；對羥基苯丙酸和酸的重量之比為1∶0.1-0.3，另外對羥基苯丙酸和甲醇的體積之比為1∶4-8；在步驟二中，所述縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀，性狀為粉末狀；所述提純過程使用的溶劑為甲苯、dmf或丙酮中的一種；在步驟三中，中間體ii與異丙胺反應(yīng)的溶劑為甲醇、異丙醇和乙醇中的一種，反應(yīng)體系的ph范圍在1.0-4.0之間；在步驟四中，所述乙酸乙酯與提純劑的體積比為0.1∶1，所述提純劑為異丙醇、丙酮或乙醚中的一種，析晶溫度為0-10℃，脫色過程使用活性炭脫色，所述活性炭與鹽酸艾司洛爾粗品的質(zhì)量比為0.05-0.1∶1，所述活性炭的脫色時長為15-30min；在步驟五中，干燥方式為真空干燥，干燥溫度為50-55℃，干燥時長為8-10小時，真空壓力為-0.09到-0.1mpa。

改進后的制備工藝，有效縮短了對羥基苯丙酸甲酯的反應(yīng)時長；在提高釜效的同時，保證了產(chǎn)品的純度和收率；產(chǎn)品的總收率＞42％，純度＞99.4％。精制過程中減少了成品精制次數(shù)，進而減少了溶劑的用量，降低了成本，同時又保證了產(chǎn)品的純度合格，實現(xiàn)了總雜小于0.5％。制備工藝的步驟三中，成鹽時使用氯化氫飽和溶液調(diào)節(jié)體系ph，成鹽轉(zhuǎn)化率高，獲得的粗品純度高，粗品純度＞90％。整個制備工藝中，原料價廉易得，工藝反應(yīng)條件溫和，制備方法以及后處理簡單，成本低，避免危險試劑的使用，具有安全、適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點；且該制備工藝具有反應(yīng)選擇性高、副反應(yīng)少、目標(biāo)產(chǎn)物收率和純度高的優(yōu)點[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]肖小武,程奇珍,熊蔚,等.鹽酸艾司洛爾注射液中雜質(zhì)的分離、合成與結(jié)構(gòu)鑒定[J].藥物分析雜志, 2011, 31(1):3.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2011-01-039.

[2]黃鐵花,戴萍.溫度對鹽酸艾司洛爾注射液穩(wěn)定性的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報, 2007.DOI:CNKI:SUN:YYDB.0.2007-11-063.

[3]王蔚然,辜小芳,周迎,等.鹽酸艾司洛爾在冠狀動脈CT血管造影中的作用[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2014(002):022.

[4]孫延飛,孫光勇,孫雪蓮,等.一種高純度鹽酸艾司洛爾的制備工藝:CN202210813966.1[P].CN202210813966.1.