L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(CAS：393570-23-0)屬于氨基酸的衍生物，是目前國內外比較熱門的氨基酸二肽產品，簡稱丙谷二肽，主要用于人體保健行業(yè)，是人體含量最豐富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代品。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解度很高，是同樣條件下游離谷氨酰胺的200倍，而且性質穩(wěn)定，在不同的pH值條件下加熱滅菌也不會產生有毒的焦谷氨酸和氨產生。
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺進入機體以后，被許多器官組織中的二肽酶快速有效地分解為丙氨酸和谷氨酰胺，滿足機體的需求，無任何毒副反應。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的半衰期極短，約為3.8分鐘，并且進入機體后僅有微量的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺從尿中排出，這表明L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可被機體有效地利用，避免了因L-丙氨酰-L-谷氨酰胺積蓄可能引起的損傷。因次L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在臨床上受到了廣泛的應用。
傳統合成方法
目前，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法主要有如下三種：
1、利用Z-Ala與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作用下，于20～25℃反應5小時后過濾除去二環(huán)己基脲，然后與未保護的谷氨酰胺在堿性水溶液中反應，將所得產物還原氫化并脫去保護基團，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(文獻Katoh，T.Kurauchi，M.Eur.Pat311057，12Apr，1989)。該工藝試劑昂貴，DCC反應后的雜質難以除去，產物很難提純，而且生產過程復雜。
2、利用光氣(COCl2)與Ala反應生成混酐，然后與谷氨酰胺在水中反應，最后酸化脫去保護即可得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(文獻Frerst，P.Pfaendetr，P.Ger.Offen.DE3206784，01Sep，1983)。此方法簡單，但是光氣為劇毒氣體，而且該反應難以反應完全，對人體危害極大。
3、利用N端保護的氨基酸與三苯基磷，六氯乙烷反應形成活潑酯，所得活潑酯再與谷氨酰胺反應，然后再用無機酸酸化，脫去N端保護基團，即可得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物(文獻：趙玉芬，唐果，周寧；廈門大學；申請?zhí)?2123369.1)。該方法所用的原料N端保護的氨基酸價格較高，導致整個工藝成本較高，而且毒性較大，對人體危害很大。
合成方法的改進
本發(fā)明的目的是為了克服現有技術中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物合成工藝復雜、對人體危害較大以及生產成本高的缺點，提供一種工藝簡單、成本低、產率高、危害小的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法。
本發(fā)明提供了一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，步驟包括：
(1)在-18℃、氮氣保護的環(huán)境下，將氯甲酸異丁基酯加入到N-甲?；鵏-丙氨酸的四氫呋喃溶液中，然后向溶液中滴加N-甲基嗎啉滴，控制滴加速度使得溶液溫度不超過-15℃，形成沉淀物，持續(xù)攪拌20分鐘后，加入L-谷氨酰胺的四氫呋喃溶液，加入L-谷氨酰胺時保持反應溫度不超過-15℃，然后在-18℃攪拌1小時，再使反應混合物升溫到0℃，在此溫度下加入水，然后真空蒸餾除去四氫呋喃，然后用鹽酸調節(jié)反應混合物的PH值，分層后，各層分別用有機溶劑萃取兩次，合并有機相，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，最后用蒸餾水洗滌一次，然后真空蒸餾，得到N-甲?；?L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
(2)將N-甲?；?L-丙氨酰-L-谷氨酰胺懸浮于1M鹽酸中并加熱到40℃，在此溫度攪拌直到所有N-甲?；?L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解，冷卻到室溫，然后用有機溶劑萃取，分層后，用氫氧化鈉水溶液調節(jié)水相的PH值，用有機溶劑萃取兩次，收集有機相，真空蒸除有機溶劑，將殘留物懸浮于乙醇中并加熱到60℃，冷卻至室溫結晶并過濾，用乙醇洗滌結晶，干燥，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
上述步驟中，有機溶劑為醋酸異丙酯；步驟(1)中用鹽酸調節(jié)反應混合物的PH值為1.5，鹽酸的濃度為1～5摩爾/升；步驟(2)中用氫氧化鈉水溶液調節(jié)水相的PH值為10，氫氧化鈉溶液的濃度為20～60％；本發(fā)明提供的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，還包括精制步驟為：將L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用乙醇-水(體積比5∶1)溶解，重結晶，得到高純度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
制備的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺純度達到99.8％，熔點216℃，比旋光：[α]20＝-3.45(C＝10，1摩爾/升HCl)。
與現有技術中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的制備方法比較，本發(fā)明提供的合成方法主要有如下優(yōu)點：
(1)合成工藝簡單易操作，反應步驟少，中間產物純度高，不需要處理，可直接用于下一步反應，反應副產物少，最終產物易于純化分離，因此節(jié)約了成本，縮短了時間，提高了產率；
(2)原輔料易得且價格低廉，有利于環(huán)保，有機溶劑均可回收再利用；
(3)最終產物純度高；
(4)本方法選用了比較便宜的保護基團甲?；以诖藯l件下氨基酸沒有消旋取得了很好的效果。