背景技術(shù)

3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸，CAS號(hào)：1558274-26-2，分子式：C₉H₈F₂O₃，是一種重要的氟代苯乙酸類化合物，其可作為關(guān)鍵中間體，參與可抑制癌組織中過度活躍或過表達(dá)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，治療高增殖和腫瘤疾病等藥物化合物的合成，是具有較大利用價(jià)值的藥物分子砌塊。關(guān)于3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的合成，現(xiàn)有技術(shù)中暫未見報(bào)道，這在一定程度上，限制了該化合物的應(yīng)用。

合成方法

(1)在20℃下，將碳酸鉀(103.65g，750mmol，2.5eq)和乙烯基三氟硼酸鉀(48.22g，360mmol，1.2eq)依次加入到化合物1(6-溴-2,3-二氟苯甲醚)(66.8g，300.97mmol，1.0eq)的四氫呋喃(668mL)和H₂O(334mL)的混合溶液中，然后在氬氣保護(hù)加入Pd(dppf)Cl₂(1.2g，1.5mmol，0.005eq)，制得反應(yīng)液；反應(yīng)液在75℃氬氣保護(hù)下以350rpm攪拌15h后濃縮得殘留物，向殘留物中加入水(284mL)，用乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，將有機(jī)相用飽和食鹽水洗3次，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，拌樣、過柱得到48.39g化合物2；

(2)在0℃下，將1M硼烷四氫呋喃溶液(550mL，550mmol，2.1eq)以3ml/min滴加入化合物2(45.77g，262mmol，1 .0eq)的四氫呋喃(220mL)溶液中，在20℃下以350rpm攪拌3h，得混合液；將混合液降溫至0℃，將3M氫氧化鈉水溶液(700mL，2100mmol，8.0eq)和30％H₂O₂(297mL，2620mmol，10.0eq)，分別以4ml/min滴入混合液中，在20℃下以350rpm攪拌12h，0℃下，加入混合液質(zhì)量3倍的飽和硫代硫酸鈉中攪拌30min，用乙酸乙酯萃取，分液、濃縮、拌樣、過柱得到36.32g化合物3。

(3)在20℃下，將化合物3(17.13g，87.73mmol，1.0eq)、乙腈(170mL)和水(85mL)混合，然后加入三氧化鉻(0.88g，8.8mmol，0.1eq)和高碘酸(50.01g，219.33mmol，2.5eq)，在0℃下攪拌3h，加水(323mL)，并用乙酸乙酯萃取并干燥、濃縮，得到粗品，粗品通過柱層析純化得到15.84g化合物4，即為3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸。

參考文獻(xiàn)

[1]上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司. 一種2,3-二氟-4-甲氧基苯乙酸合成方法:CN202111256622.7[P]. 2022-04-22.