概述
5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（5-Methoxy-2-nitrobenzoic acid）的化學(xué)式為C8H7NO5，分子量為197.145，常溫常壓下表現(xiàn)為白色至淡黃色晶體粉末，熔點約為125-130 ℃(lit.) 。作為苯甲酸類衍生物，5-甲氧基-2-硝基苯甲酸主要用于藥物合成領(lǐng)域，以其為原料合成的多數(shù)有機產(chǎn)物均具有意想不到的藥理活性。
制備方法
藥物中間體合成領(lǐng)域公開了一種抗凝血藥物中間體5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制備方法。具體步驟如下：以低廉的3-氯苯甲酸為原料，在適當(dāng)?shù)臏囟冗x擇性地進行硝化反應(yīng)合成5-氯-2-硝基苯甲酸，再在堿作用下用甲醇對氯進行取代反應(yīng)得到所需中間體5-甲氧基-2-硝基苯甲酸。本發(fā)明為抗凝血藥物貝曲西班(Betrixaban)的關(guān)鍵中間體提供步驟短，反應(yīng)簡單，成本低，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)制備方法[1]。
應(yīng)用
血栓性疾病是一種嚴重危害人類健康的疾病，已成為我國與西方國家人口死亡與致殘的主要原因。貝曲西班是新一代新型口服抗凝劑，是一種Xa因子抑制劑，在抗凝治療中有廣闊的應(yīng)用前景，由美國Portola公司正進行三期臨床研究?？蒲腥藛T在已有路線上進行優(yōu)化，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和草酰氯在室溫下反應(yīng)，制得相應(yīng)酰氯，然后與2-氨基-5-氯吡啶在室溫下反應(yīng)，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。經(jīng)鐵粉還原后，與對氰基苯甲酸在CDI(羰基二咪唑)作用下，制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲?；?氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺。然后在氯化氫的甲醇和乙酸乙酯混合溶液中反應(yīng)得到相應(yīng)的亞氨酸酯，再與二甲胺進行親核取代反應(yīng)得到貝曲西班鹽酸鹽。經(jīng)堿中和，得到游離貝曲西班，然后在乙醇/水溶液中，和馬來酸作用得到貝曲西班馬來酸鹽。該合成路線操作簡單，收率較高，產(chǎn)品純度高，所采用試劑價廉易得，反應(yīng)過程簡單，容易控制，反應(yīng)廢棄物較少，適合工業(yè)化生產(chǎn)[2]。
苯二氮卓是一類很重要的化合物，具有較高的生理活性和藥用價值。目前市場上很多銷售較好的治療精神疾病的藥物都屬于苯二氮卓類化合物。這類化合物在自然界中存在數(shù)量很少，目前主要由人工合成得到，但是已報道的合成方法對于苯二氮卓的3位以及三唑苯二氮卓的4位取代化合物的研究卻很少。研究發(fā)現(xiàn)，以成本較低的5-甲氧基-2-硝基苯甲酸作為起始原料，經(jīng)清潔高效的催化氫化還原得到2-氨基-5甲氧基苯甲酸，繼而經(jīng)過氨基保護，韋伯酰胺縮合，格氏試劑取代，脫保護后合成關(guān)鍵中間體(2-氨基-5甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮。由此中間體開始，分別引入一對結(jié)構(gòu)對映的保護的手性氨基酸可以得到兩種不同構(gòu)型的中間體，中間體分別經(jīng)過脫保護，關(guān)環(huán)后可以得到構(gòu)型確定的3-取代1,4-苯二氮卓母核。在此基礎(chǔ)上用Lawesson試劑對母核2位的羰基進行硫化，得到的中間體通過與無水肼的取代，乙酰氯的縮合以及關(guān)環(huán)反應(yīng)后引入三唑環(huán)，得到4-乙酸叔丁酯三唑苯二氮卓衍生物。最后水解叔丁酯可以得到目標化合物(R)-三唑苯二氮卓4-乙酸衍生物和(S)-三唑苯二氮卓4-乙酸衍生物。
與傳統(tǒng)的類似化合物的合成方法相比，該合成路線步驟較短且經(jīng)濟適用，兩種構(gòu)型合成的總收率分別為17.6%和20.2%。最后手性HPLC的結(jié)果表明，此合成方法及反應(yīng)條件不會使目標化合物產(chǎn)生消旋，目標化合物ee值都在95%以上[3]。
參考文獻
[1]龔美雯,游平輝.一種抗凝血藥物中間體5甲氧基2硝基苯甲酸的制備方法:CN201610862310.3[P].CN106496036A.
[2]趙華.貝曲西班的合成工藝研究[D].河北科技大學(xué),2015.DOI:10.7666/d.Y2806054.
[3]葉菁.三唑苯二氮卓4-乙酸和喹唑啉衍生物的合成[D].復(fù)旦大學(xué),2012.DOI:CNKI:CDMD:2.1011.196292.