背景及概述^[1][2]

吡格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑。其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體，調(diào)整胰島素控制基因加強(qiáng)周圍肌肉、脂肪組織和肝中胰島素的作用，促使葡萄糖和2-去氧葡萄糖的消耗，從而改善葡萄糖脂質(zhì)的代謝，有明顯的抗高血糖素效應(yīng)，降低血漿中胰島素的水平，另外尚有抑制肝臟糖的異生，降低血中甘油酯及抑制膽固醇體內(nèi)合成和增加脂酸β氧化的作用。臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續(xù)1年。在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。鹽酸吡格列酮片(pioglitazone HCl，ACTOS)由日本武田制藥公司原研，并于 1999年美國(guó)上市，用于治療2型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吡格列酮在體內(nèi)血藥濃度大約 為30％-50％，總生物利用度為20-25％，生物利用度偏低

用法用量^[3]

口服給藥：?jiǎn)嗡幹委熢诓豢紤]飲食的情況下，本品初始劑量為每次15 mg或30mg，每日1次，如反應(yīng)不佳，可增至每日45mg(一日劑量)。聯(lián)合治療在不考慮飲食的情況下，本藥起始劑量為每次15mg或30mg，每日1次，同時(shí)與胰島素、二甲雙胍或磺脲類藥合用治療時(shí)，如出現(xiàn)血糖低于或等于100mg/dl時(shí)，胰島素應(yīng)減量10%～25%，磺脲類藥也應(yīng)減量，但二甲雙胍無須調(diào)整劑量。

作用和用途^[4]

匹格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個(gè)胰島素促分泌藥。其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過癢化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。實(shí)驗(yàn)表明，本品可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素因癥及高三酰甘油。本品引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。由于本品提高了循環(huán)胰島素的作用（即降低胰島素抵抗），因此它不能降低缺乏內(nèi)源性胰島素的血糖。

適應(yīng)癥[4]

匹格列酮對(duì)于2型塘尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。2型糖尿病的控制還應(yīng)包括營(yíng)養(yǎng)咨詢，必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時(shí)很重要，在藥物維持治療時(shí)也是如此。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

匹格列酮口服后，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為2小時(shí)，進(jìn)食不改變本品的吸收率，但Tmax延遲3～4小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率大于99%。經(jīng)肝臟代謝后，轉(zhuǎn)化成硫酸化衍生物，能非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制線粒體及微粒體乙酰膽堿酯酶的活性，可減少生成甘油三酯。

不良反應(yīng)^[4]

1. 鹽酸吡格列酮與磺脲(N=373)、二甲雙胍(N=168)或胰島素(N=379)合用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加(吡格列酮：15%，安慰劑：7%)。由于不良反應(yīng)(除高糖血癥外)退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組(2.8%)與鹽酸吡格列酮組(3.3%)相仿。

2. 與磺脲或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%。與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%。

3. 在美國(guó)進(jìn)行的雙盲研究顯示，單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%。與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2%，安慰劑治療病人為0.0%。

4. 在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮4.8%病人水腫，安慰劑組為1.2%。與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率最高(鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%)。所有病例均僅為輕或中度。

注意事項(xiàng)^[3]

1. 對(duì)匹格列酮過敏者，1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒者，肝功能不全者，心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的患者禁用。

2. 18歲以下患者、孕婦、哺乳期婦女不宜使用本品。

3. 治療前及治療期間定期檢查肝功能。

藥物相互作用^[4]

1.與含乙炔雌二醇及炔諾酮合用，可使2種激素的血漿濃度降低約30％。

2.匹格列酮對(duì)格列吡嗪、地高辛、華法林和二甲雙胍無影響。

3.CYP3A4對(duì)本品的代謝有一定作用。

4.酮康唑在體外可明顯抑制本品的代謝。

5.除膀胱外未發(fā)現(xiàn)其他器官有藥物誘導(dǎo)型腫瘤。

制備^[2]

一種制備鹽酸吡格列酮的工藝改進(jìn)方法，采用的技術(shù)方案包含以下步驟：

(a)在溶劑中將5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]-2，4-噻唑二酮(III)與甲磺酸反應(yīng)得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸鹽(IV)；

(b)在有機(jī)溶劑和催化劑存在下，將化合物(IV)氫化還原得到吡格列酮甲磺酸鹽(V)；

(c)吡格列酮甲磺酸鹽(V)加堿游離得到吡格列酮，再用鹽酸酸化得到鹽酸吡格列酮。

主要參考資料

[1] CN201711075216.4 一種鹽酸吡格列酮片 

[2] CN201010169201.6 一種制備鹽酸吡格列酮的工藝改進(jìn)方法

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考

[4] 鹽酸吡格列酮片說明書