10-羥基喜樹堿，英文名為10-Hydroxycamptothecin，是一種從喜樹中分離得到的生物堿，能夠抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 I (topoisomerase I) 的活性，具有廣譜的抗腫瘤活性。10-羥基喜樹堿是喜樹堿分子的第10位碳原子的氫被羥基取代，因此可認(rèn)為是喜樹堿的天然衍生物。該物質(zhì)的抗癌活性超過喜樹堿，對肝癌和頭頸部癌也有明顯療效，而且副作用較少。

圖1 10-羥基喜樹堿的性狀圖

理化性質(zhì)

10-羥基喜樹堿為淡黃色結(jié)晶性粉末，密度1.60g/cm，遇光易變質(zhì)，微有吸濕性，在氯仿與甲醇的溶液中該物質(zhì)會表現(xiàn)出右旋光性。

作用機(jī)制

DNA Topo I作為重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，在生物體內(nèi)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。眾多實驗研究表明以它作為靶酶設(shè)計的抗腫瘤藥物，不僅活性高，而且選擇性好，對于癌癥化療具有重要的意義。10-羥基喜樹堿作為喜樹堿的重要衍生物，它是Topo I的特異性抑制劑，因此喜樹堿及其衍生物的開發(fā)利用發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

抗癌活性

喜樹堿類是目前生物堿類抗腫瘤藥物中效果最為顯著、開發(fā)應(yīng)用前景最為廣闊以及研究課題組眾多的一類。近些年，美國、日本、法國、德國、韓國等國家的研究者居于研究、開發(fā)的領(lǐng)先地位，已先后合成了數(shù)百種喜樹堿的衍生物，并進(jìn)行了活性篩選，取得了豐碩的成果。10-羥基喜樹堿作為喜樹堿的衍生物，具有優(yōu)異的抗癌活性并且其抗癌活性高于單純的喜樹堿。60年代末，我國研究者對喜樹中的活性成分進(jìn)行了較為全面的研究，發(fā)現(xiàn)10-羥基喜樹堿抗癌活性高而毒性低。經(jīng)過系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應(yīng)用，證明此藥確是一種較好的抗癌藥，國內(nèi)自70年代開始生產(chǎn)，一直沿用到今天，對多種惡性腫瘤有效，目前除應(yīng)用于消化道腫瘤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤外，對白血病等其他腫瘤也有良好治療作用。[1]

實驗研究

10-羥基喜樹堿靜脈注射后在血液中的清除過程呈雙相曲線，個快速下降的生物半衰期為4.5分鐘，第二個半衰期約為29分鐘。給藥后一小時，膽囊、小腸內(nèi)維持濃度最高，其次為癌細(xì)胞，其次為骨髓、胃、肺、腎等器官。靜脈注射的10-羥基喜樹堿主要從膽汁排泄，通過大便排出體外，24小時總排出量為39%，從大便中排出29.6%，尿中不到9%，48小時共排出61%，大便中排出量為48%，該藥物靜脈給藥后隨著時間延長，血藥濃度逐漸降低，膽汁和大便中排出明顯升高，癌細(xì)胞中濃度分布24小時內(nèi)保持穩(wěn)定水平。目前美國、日本以及歐洲都有廣泛的研究。

臨床應(yīng)用

10-羥基喜樹堿抗癌活性高而毒性低，其相關(guān)的衍生物可用作臨床治療腫瘤的藥物藥物分子。例如10-羥基喜樹堿可用于抗腫瘤藥物伊立替康的合成，伊立替康(Irinotecan)是細(xì)胞毒類藥物新家族成員，喜樹堿類中上市的新藥物之一。伊立替康由日本制藥公司研制開發(fā)，1987年開始Ⅰ期臨床試驗。為了明確其治療實體瘤的價值，在全球范圍內(nèi)開展了大量的研究。大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗表明，它是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效藥物，對氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。1994年首先在日本上市，是一種前體藥，經(jīng)羧酸酶轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-羥基喜樹堿。目前，該藥已獲得美國FDA和歐盟的共同批準(zhǔn)，在全球100多個國家上市，它是美國FDA 40多年來繼氟尿嘧啶(5-FU)以后再次批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化療藥。該藥于2001年3月在中國上市。而作為國內(nèi)首仿廠家 — 恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)成為國內(nèi)伊立替康(艾力)的生產(chǎn)廠家，2012年恒瑞首批注射用伊立替康(艾力)成功進(jìn)入美國，并通過美國分銷商的平臺銷往美國各大醫(yī)院。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] 夏溟,臧美孚.10—羥基喜樹堿對人膀胱癌細(xì)胞系殺傷作用的機(jī)理研究[J].中國腫瘤臨床, 1998(02): 154-155.

[2] 銀曉晶.7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的代謝和排泄[J].現(xiàn)代藥物與臨床, 2019, 34(9):2593-2597.