甾體藥物的發(fā)現(xiàn)及成功合成是近半個世紀(jì)以來醫(yī)藥工業(yè)取得的最引人注目的成就之一，甾體藥物也成為僅次于抗生素的第二大類藥物。自 50 年代墨西哥發(fā)現(xiàn)薯蕷皂素后，除某些特殊激素產(chǎn)品需從動物體中提煉外，絕大多數(shù)甾體藥物都以薯蕷皂素為起始原料進(jìn)行生產(chǎn)，薯蕷皂素及由此衍生的合成技術(shù)成為這一行業(yè)的主要技術(shù)。到了 70 年代中期，由于薯蕷皂素價格開始上漲，一些跨國醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)而研發(fā)新的甾體藥物全合成方法。

因此，以6-甲氧基-1-萘滿酮為原料分別與甲基D環(huán)和乙基D環(huán)反應(yīng)，進(jìn)而通過多步化學(xué)合成可以制備出目前絕大多數(shù)的甾體藥物。如：米非司酮、炔諾酮孕激素，螺內(nèi)酯、依普利酮、米勃酮、諾龍、諾勃酮、左炔諾孕酮、地索高諾酮等。其中，甾體孕激素中13位乙基的化合物必須通過6-甲氧基-1-萘滿酮與乙基D環(huán)全合成制備。

由于該技術(shù)具有顯而易見的成本優(yōu)勢和便捷性，并且能夠大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，因此，開發(fā)操作更為簡單、收率更高、成本更低的合成路線在現(xiàn)代甾體藥物制備中具有重要的現(xiàn)實意義。

合成方法

目前，國內(nèi)外合成6-甲氧基-1-萘滿酮的工藝一直沿用70年代的方法（見?醫(yī)藥工藝匯編?），其具體工藝路線如下：

此路線共三步反應(yīng)，要用到大量的濃硫酸和毒性物質(zhì)三氧化鉻，而且要使用氫化加氫等危險工藝，對設(shè)備要求很高。污染很大，需要使用大量的濃硫酸和有毒不易處理的三氧化鉻。反應(yīng)步驟較多，總收率不高約35%左右。氧化時產(chǎn)生4位酮基的雜質(zhì)，此雜質(zhì)較難分離除去。

因此，尋找一條簡便、安全、環(huán)保、高收率、低成本的合成路線顯得尤為重要。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的6-甲氧基-1-萘滿酮的合成方法，包括如下步驟：

(1)將苯甲醚溶于溶劑中，于0-15℃條件下，緩慢加入三氯化鋁，滴加完成后攪拌反應(yīng)20-40分鐘，再緩慢滴加?；瘎?，于2.0-2.5小時滴加完成，滴加完成后保溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后生成中間體1。其中，路易斯酸、?；瘎┡c苯甲醚的摩爾比為2.5-4：1-3：1，R1為Cl或Br，R2為Cl或Br；溶劑選自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、硝基乙烷、硝基甲烷、硝基丙烷或石油醚等，優(yōu)選為二氯乙烷；路易斯酸優(yōu)選為4-氯丁酰氯。

(2)中間體1無需分離，升高溫度至80-100℃，中間體1繼續(xù)反應(yīng)生成6-甲氧基-1-萘滿酮。

(3)反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過降溫、加水終止反應(yīng)、萃取提純和脫溶得到6-甲氧基-1-萘滿酮粗品，粗品經(jīng)過溶劑精制得到高純度的產(chǎn)品（精品），精制溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、石油醚和正己烷等中的一種或多種。

本發(fā)明提供的方法具有如下優(yōu)點：

(1)原料易得，便宜，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

(2)采用一鍋法，縮短反應(yīng)步驟和時間，提高收率（優(yōu)選條件下收率可到90%以上）；

(3)產(chǎn)品純度高（可達(dá)95%以上，優(yōu)選條件下可達(dá)99%以上），沒有異構(gòu)體及二酮的雜質(zhì)。

參考文獻(xiàn)

CN111333494A