非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的類型，每年新發(fā)肺癌病人中非小細胞肺癌就占了80%～85%。

在我國，EGFR突變是非小細胞肺癌中最常見的靶點，高達40%的NSCLC患者都存在EGFR突變，主要發(fā)生在18~21外顯子，最常見的敏感突變是19外顯子缺失和21外顯子L858R兩種類型，這兩種突變用靶向藥效果非常好。

除了它們之外，EGFR上還存在一些罕見突變，比如G719x、L861Q和S768I等，這些罕見突變對靶向藥的響應怎么樣呢？

提起肺癌的EGFR靶向藥物，一代藥物易瑞沙、特羅凱、凱美納眾所周知，二代藥物阿法替尼耳熟能詳，三代藥物奧希替尼星光熠熠。

科學家將 阿法替尼 劃分為EGFR的二代藥物，那么它為啥被稱為二代藥物呢？

EGFR TKI目前有三代，除了時間先后以外，還在藥物作用機制上有不同（圖1）：

■ 一代：抑制主流的EGFR突變蛋白（可逆）

■ 二代：抑制主流的EGFR突變蛋白（不可逆），還能抑制EGFR相關的蛋白

■ 三代：抑制主流的EGFR突變蛋白，而且對T790M耐藥突變蛋白依然有效（不可逆）

圖1  EGFR-TKI工作機制示意圖

和代藥物相比，阿法替尼有兩個明顯特點：

，它和EGFR蛋白是不可逆結合，一旦和突變蛋白結合就很牢固了。打個比方，藥物與突變蛋白的結合就像鑰匙與鎖孔的結合，一代藥物之所以可以起效，就是因為可以有效占據(jù)這個鎖孔。然而，一代藥物的結合力不強，容易發(fā)生脫落，而二代藥物與突變蛋白的結合力比較強大，成為一把不會輕易脫落的鑰匙，牢牢結合，理論上可能有更好和更加持久的抑制效果。

第二，除了EGFR蛋白，它還能抑制HER2和HER4等相關蛋白，因而可以對付EGFR以外的其他突變，也就是說一把鑰匙可以插入多個鎖孔，也可能延緩部分患者耐藥問題。

阿法替尼藥效以及優(yōu)勝之處，我們已在去年詳細報道過，不了解的朋友可以再去回顧一下（鏈接：千呼萬喚始出來，阿法替尼中國上市了?。?。

近日，阿法替尼再次帶給我們驚喜——它或許可以成為EGFR罕見突變晚期非小細胞肺癌的克星！

發(fā)表在《lung cancer》雜志上的一篇最新文章中（圖2），IchidaiTanaka教授研究團隊對EGFR-TKI治療的患者進行回顧性分析，與代EGFR-TKIs進行比較，評價阿法替尼在EGFR罕見突變的晚期NSCLC患者中的臨床療效。

圖2  發(fā)表在《肺癌》雜志的論文

研究共納入177例EGFR突變肺癌患者，其中，以女性患者為主導（男67：女110），年齡在35-87范圍內(nèi)，89.8%（159例）的肺癌病人攜帶常見EGFR突變，10.2%（18例）攜帶EGFR罕見突變。

本組實驗肺癌患者的臨床特征與既往研究表現(xiàn)一致，EGFR突變更青睞女性以及無吸煙史患者（表1）。

此外，18例罕見突變患者按約1:1隨機分配到代和第二代EGFR-TKI治療組，臨床特征表現(xiàn)如下（表2）：

表1  177例EGFR突變肺癌患者的臨床特征

表2  18例罕見EGFR突變肺癌患者的臨床特征

在回顧性分析中（圖3），代EGFR- tkis組的總緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）與既往報道一致，阿法替尼的療效在EGFR罕見突變患者中較代EGFR-TKIs有統(tǒng)計學上的顯著優(yōu)勢。

圖3  常見與罕見EGFR突變患者無進展生存(PFS)

在治療EGFR罕見突變患者上，35個月的跟蹤隨訪，阿法替尼治療效果在統(tǒng)計學上具有壓倒性的顯著優(yōu)勢，來來來，搬板凳排排坐感受一下（表3）：

研究結果

無進展生存期（PFS）：

15個月內(nèi)，接受吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR罕見突變患者的PFS呈斷崖式下降，在短短五六個月內(nèi)PFS從100%降至約25%。阿法替尼治療組在15個月內(nèi)無大波動，PFS基本穩(wěn)定在80%。截至數(shù)據(jù)采集日期，阿法替尼組PFS仍然顯著高于吉非替尼或厄洛替尼治療組（40%：12%）！

總緩解率（ORR）：

阿法替尼治療組ORR為75%，吉非替尼和厄洛替尼ORR為40%，35%的差距顯得十分可觀。

疾病控制率（DCR）：

阿法替尼對疾病的控制率達100%，同期的吉非替尼和厄洛替尼組則顯示為80%，兩者對比阿法替尼更為優(yōu)勝。

疾病進展（PD）：

最讓人心動的是，阿法替尼治療組病人的疾病進展率為0！

表3  EGFR- TKIs對罕見EGFR突變患者中的療效

我們對癌癥治療中最關心的問題，在這個研究中都做了細化討論：

對于EGFR罕見突變病人，接受阿法替尼治療后，表現(xiàn)出更高的無進展生存期、治療響應率以及百分百的疾病控制率和零進展率。

在既往研究中，阿法替尼由于其不可逆性抑制EGFR蛋白導致諸多副作用，比如腹瀉、皮膚問題、口腔炎等，除有肝功能問題而擔憂肝損傷或者孕婦患者保胎需要以外，對于其他副作用的擔憂，其實并無十分的必要。

總體而言，患者獲得的長期效益遠大于副作用的危害，阿法替尼已成為EGFR罕見突變晚期非小細胞肺癌的克星！

抗癌戰(zhàn)爭，癌度會和大家一起努力，陪伴您走好抗癌的每一步，直到攻克癌癥的那一天！

參考文獻：

1.    Tanaka, I., M. Morise, Y. Kodama, A. Matsui, N. Ozawa, S. Ozone, D. Goto, A. Miyazawa, T. Hase, N. Hashimoto, M. Sato and Y. Hasegawa (2018). "Potential for afatinib as an optimal treatment for advanced non-small cell lung carcinoma in patients with uncommon EGFR mutations." Lung Cancer.

2.    Wang, Y., H. Liu and J. Chen (2010). "[The predictive value of EGFR status in non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs]." Zhongguo Fei Ai Za Zhi 13(4): 375-379.

來源：癌度