背景及概述

2-氯嘧啶英文名稱：2-Chloropyrimidine，CAS No.：1722-12-9，分子式：C4H3ClN2，分子量：114.532，是常見的醫(yī)藥化工中間體，本文簡述其應(yīng)用與制備工藝。

應(yīng)用

2?氯嘧啶是嘧啶堿中較為重要的化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的制備，合成農(nóng)用化學(xué)殺菌劑或合成止疼藥、抗癌藥等藥品。2-氯嘧啶可與芳基鹵化物發(fā)生經(jīng)鈷催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。2-氯嘧啶可用于合成新 雙(2-(嘧啶-2-基)乙氧基)烷；4′-(1,1′-(5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2′-聯(lián)嘧啶基]-4,6-二基)雙(1H-吡唑-3,1-二基))二苯胺等熒光染料，可用作蛋白質(zhì)測定的生物傳感器；順式-和 反式-氫化吡咯并[2,3]吡啶衍生物如2-氨基-4-雜芳基嘧啶等。還用作藥物丁螺環(huán)酮中間體。

制備

目前，關(guān)于2?氯嘧啶的研究較少；如以2?羥基嘧啶為原料合成2?氯嘧啶的方法，原料2?羥基嘧啶不易獲得，且產(chǎn)品收率不超過40％；張進等在2?氯嘧啶的合成工藝研究中公開的以丙二酸二乙酯和鹽酸胍為原料，先制得4，6?二羥基?2?氨基嘧啶，再經(jīng)氯化、脫氯，以2?氨基嘧啶為關(guān)鍵中間體，氯化制得2?氯嘧啶，該四步反應(yīng)總收率為43.7％[1]。

本發(fā)明公開了一種2?氯嘧啶的制備工藝，涉及化學(xué)藥物中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明包括：在反應(yīng)釜內(nèi)投入鹽酸，再慢慢加入2?氨基嘧啶，攪拌半小時后，再慢慢加入氯化鋅、滴液漏斗中慢慢滴加已配好的亞硝酸鈉溶液，控制內(nèi)溫5℃。滴加時要嚴(yán)格控制好溫度和速度，滴加速度要均勻。時間在4小時左右；滴加完后，用在該溫度下保溫2小時，出料抽濾，濾液入分液漏斗中，加水、加氯仿萃取四次；萃取液入四口燒瓶中，先常壓水浴將氯仿蒸盡后，再冷卻至35℃拉足真空，將氯訪盡量拉干；稍加熱40℃左右，使產(chǎn)品全部溶解，加入無水乙醇100g，在40℃攪拌溶解30分鐘，然后冷卻到5℃過濾，抽濾入烘得成品；收率：65％以上。2-氯嘧啶反應(yīng)化學(xué)方程式如下圖：

圖1 2-氯嘧啶反應(yīng)化學(xué)方程式

實驗操作

采用2?氨基嘧啶60g、鹽酸230g、氯化鋅255g、亞硝酸鈉+水78g+116g、氯仿1600g，經(jīng)該工藝制備2?氯嘧啶，收率高達68％，具體工藝流程包括以下步驟：

1：在1000mL反應(yīng)釜內(nèi)投入鹽酸230g，再緩慢加入2?氨基嘧啶60g，二者反應(yīng)時有放熱，但要保證溫度不超過30℃，具體的，反應(yīng)溫度通過調(diào)整2?氨基嘧啶的速度進行控制，此為現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)公知常識可對2?氨基嘧啶的滴加速度自行進行調(diào)整；

2：采用攪拌機構(gòu)攪拌40分鐘后，再通過滴液漏斗緩慢加入255g氯化鋅，反應(yīng)溫度控制在15℃；氯化鋅加完后在20℃下保溫反應(yīng)50分鐘；

3：采用冰水冷卻至反應(yīng)釜內(nèi)溫度為0℃左右，然后開始通過滴液漏斗緩慢滴亞硝酸鈉溶液(亞硝酸鈉+水78g+116g)，反應(yīng)釜內(nèi)溫度控制在5℃，滴加時要嚴(yán)格控制好溫度和速度，滴加速度要均勻，時間在4小時左右；

4：滴加完后，在該溫度下保溫2小時；

5：出料抽濾，將濾液加入分液漏斗中，加水100g、加氯仿萃取四次，氯仿加入量為400g×4；

6：將萃取液加入四口燒瓶中，先常壓水浴將氯仿蒸盡后，再冷卻至35℃拉足真空，將氯仿盡量拉干；

7：加熱至40℃左右，使產(chǎn)品全部溶解，加入無水乙醇100g，在40℃下攪拌溶解30分鐘，然后冷卻到0～5℃過濾，抽濾后烘得成品，收率：68％。

參考文獻

[1] CN 113304711 A