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尼羅替尼------白血病藥物

2023/4/3 13:20:06 作者:貝克曼
尼洛替尼(達希納,Nilotinib)由瑞士諾華研發(fā),2007年在美國獲批上市,2009年在我國獲批上市。尼洛替尼(達希納,Nilotinib)是一種酪氨酸激酶抑制劑,臨床上主要用于治療對格列衛(wèi)(伊馬替尼)耐藥的慢性粒細胞性白血病。在33個檢測的突變中,尼洛替尼(達希納,Nilotinib)(能克服32個BCR-ABL 激酶突變造成的伊馬替尼耐藥。由于這種生物化學活性,尼洛替尼(達希納,Nilotinib)選擇性抑制所有CML患者的BCR-ABL細胞系及費城染色體陽性原代白血病細胞增生及誘導細胞凋亡。尼洛替尼(達希納,Nilotinib)已經在我國獲批上市多年了,國內原廠尼洛替尼(達希納,Nilotinib)膠囊有兩種規(guī)格,對應不同價格:①200mg*120粒/瓶,售價約為32000元人民幣;②150mg*120粒/瓶,售價約為29000元人民幣。

合成路線

步:偶聯(lián)

偶聯(lián)

天藍色化合物:關鍵片段1,關鍵片段2;

注:Goldberg偶聯(lián)反應,銅或銅鹽催化下進行芳酰胺化的反應。此反應最早由德國女化學家、Fritz Ullmann 的妻子 Irma Goldberg 發(fā)現(xiàn)。

注:英文名稱:8-HYDROXYQUINOLINE;中文名稱:8-羥基喹啉 ;CAS:148-24-3;化妝品禁用原料目錄

注:英文名稱:CuI;中文名稱:碘化亞銅 ;CAS:7681-65-4;碘化亞銅可以催化溴代芳烴、溴代雜環(huán)化合物和乙烯基溴轉化為相應碘化物的反應。芳香碘化物一般比對應的氯化物和碘化物活潑,因此,碘化亞銅可以催化一系列鹵代烴參與的偶聯(lián)反應,例如Heck反應、Stille反應、Suzuki反應及Ullmann反應。

第二步:取代

取代

天藍色化合物:關鍵片段3;

注:英文名稱:DIPEA;中文名稱:N,N-二異丙基乙胺 ;CAS:7087-68-5;危化品;可作為位阻胺參與各類催化反應。

第三步:偶聯(lián)

偶聯(lián)

天藍色化合物:關鍵片段4;

注:Buchwald–Hartwig偶聯(lián)反應是非常常用的由芳基鹵代物或芳基磺酸酯與胺進行偶聯(lián)制備芳胺的反應。

注:膦配體;英文名稱:XANT PHOS;中文名稱:4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 ;CAS:161265-03-8;由于其特殊的富電子性和較大的空間位阻能力,在鈀催化的Suzuki、Negishi、Stille、Heck、Buchwald-Hartwig等偶聯(lián)反應中具有很高的反應活性。

注:hydrochloride monohydrate,鹽酸鹽單水合物。

回憶一下:

4步化學反應:取代+水解;+還原;+酰胺;+環(huán)合+重排;

4個關鍵片段物料:           

4個關鍵片段

   參考文獻

[1] https://www.1blv.com/

[2] Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2008, Vol. 8, No. 14

[3] the research group of Jón Njarearson

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