背景及概述^[1]

尼羅替尼(Nilotinib)，化學(xué)名為4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，是由瑞士諾華制藥公司研發(fā)的高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑，其單鹽酸鹽一水合物于2007年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Tasigna，臨床用于治療甲磺酸伊馬替尼無效的慢性粒細(xì)胞白血病。

尼羅替尼已被用于臨床，它是一類高親和力多靶向的藥物，療效比代酪氨酸激酶抑制劑有非常大的提高，作用也更加迅速，且對伊馬替尼耐受的CML患者具有明顯的治療效果。尼羅替尼具有高選擇性、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，因此被批準(zhǔn)上市用于臨床治療，在治療中顯現(xiàn)出其較傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的優(yōu)越性，克服了傳統(tǒng)藥物治療過程中選擇性差、不良反應(yīng)強(qiáng)等缺點(diǎn)，臨床治療效果顯著。

制劑^[1]

一種尼羅替尼口服納米制劑，通過制備尼羅替尼口服納米制劑，解決了該藥物在水中溶解度低，在人體內(nèi)生物利用度不高等問題，有利于提高尼羅替尼的溶解性和滲透性，最終提高達(dá)到提高其生物利用度的目的，使得藥物的溶出性能大幅度提升，15min的藥物溶出度達(dá)93％-97％。制備方法如下：

將尼羅替尼原料藥與N,N-二甲基甲酰胺配成濃度為15mg/mL的尼羅替尼N,N-二甲基甲酰胺溶液40mL；將天然水溶性VE與去離子水配成0.2mg/mL的天然水溶性VE水溶液600mL，同時向天然水溶性VE水溶液加入20mg十二烷基苯磺酸鈉，得含有穩(wěn)定劑的反溶劑，再加入尼羅替尼溶液，使用機(jī)械攪拌器攪拌10min，控制反應(yīng)體系的溫度為15℃，得到尼羅替尼藥物漿料；將得到的尼羅替尼藥物漿料進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉，所得凍干粉與400mg乳糖、20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、15mg滑石粉、15mg二氧化硅混合，制得尼羅替尼口服納米制劑。

制備^[2]

(1)尼羅替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ(摩爾比為1∶1)以及125L四氫呋喃加入到1000L密閉反應(yīng)釜中，攪拌均勻，并通入氮?dú)庵脫Q空氣形成氮?dú)夥?，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰浴降溫到-5℃，緩慢加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(12.7kg叔丁醇鉀溶于125L四氫呋喃)，加入完畢后，體系保持室溫反應(yīng)24小時，得反應(yīng)液240L。

(2)化合物的純化：向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯120L稀釋，然后用飽和NaCl溶液洗滌并萃取有機(jī)層，減壓濃縮，干燥，然后將所得固體上硅膠層析柱(柱長：0.3m，固定相：200-300目硅膠)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)混合溶液進(jìn)行洗脫，洗脫液用200L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并萃取有機(jī)層，減壓濃縮，干燥，最后將所得固體用80L異丙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度尼羅替尼7.3kg，產(chǎn)率67％，產(chǎn)品熔點(diǎn)235℃，HPLC檢測：產(chǎn)品純度99.58％，七個雜質(zhì)，含量分別為：0.04％，0.09％，0.03％，0.08％，0.05％，0.07％，0.06％。

應(yīng)用^[3]

登革病毒(denguevirus,DENV)屬黃病毒科，黃病毒屬(Flaviviridae),是當(dāng)今世界上分布最廣的一種蟲媒病毒，主要由叮咬人的埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播引起登革熱，其中以出現(xiàn)登革出血熱/登革休克綜合征(denguehemorrhagicfever/dengueshocksyndrome,DHF/DSS)更為嚴(yán)重。

CN201710670369.7報道了尼羅替尼作為治療登革病毒感染的藥物及其制藥用途，具體公開了尼洛替尼在制備治療或預(yù)防登革病毒感染的藥物中的用途。本發(fā)明通過對DENV的抑制實驗證實了尼洛替尼對DENV2具有良好的抑制作用，從本質(zhì)上證明了該藥物在治療DENV2感染疾病中具有廣范的應(yīng)用前景。該發(fā)明能夠為臨床治療由DENV2引起的疾病提供良好的候選藥物，具有十分良好的應(yīng)用前景。