背景及概述

光學純的手性胺是一種非常重要的藥物中間體，S-1-苯乙胺為其代表性化合物。S-1-苯乙胺又稱S(-)-Alpha-甲基芐胺，為透明液體，在正常溫度和壓力下穩(wěn)定。儲存過程中從空氣吸收二氧化碳，需2-8oC密閉保存。S-1-苯乙胺的兩個對映異構體在不對稱合成中具有重要的地位。一方面該化合物可以大規(guī)模地商品化，是一個手性源化合物。另一方面，它獨特的芐胺結構可以方便地發(fā)生脫芐基反應。因此成為一個重要的手性輔助合成試劑。如采用光學純S-1-苯乙胺為拆分劑，制備S-4-甲氧基扁桃酸，S-4-甲氧基扁桃酸作為一種手性α羥基羧酸，具有R型和S型兩種對映體構型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成等多個領域具有重要的應用。

制備

目前獲得光學純的手性胺主要通過以下幾種方法：酶拆分；化學拆分：用手性α-羥基苯乙酸或保護的手性甘油醇衍生物拆分；通過相應的醛經(jīng)不對稱合成得到。本發(fā)明涉及一種動態(tài)動力學拆分制備S-1-苯乙胺的方法。以1-苯乙胺為原料，Novozym 435為拆分催化劑，L-(+)-O-乙?；馓宜釣轷；w，KT-02為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣進行反應，1-苯乙胺轉化完全得(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺純化后進行酸解得S-1-苯乙胺鹽，鹽再通過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得S-1-苯乙胺，整個步驟產(chǎn)品收率和ee值均可達90%以上[1]。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品收率好、純度高等特點。在S-1-苯乙胺的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導和應用價值。

圖1 S-1-苯乙胺反應方程式

實驗操作：

1）拆分制備(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺

1000mL的高壓釜中加入500mL甲苯作為溶劑，依次加入60.5g1-苯乙胺、106.7g L-(+)-O-乙?；馓宜幔?g脂肪酶novozym 435和8gKT-02，加入完畢后，密封高壓釜后用氮氣將釜內空氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫至60℃進行反應；19小時后，取樣檢測，1-苯乙胺消失完全轉化為(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺，且產(chǎn)物ee值達99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進行柱層析，得純(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺102.3g，收率為96%。

2）酸解獲得S-1-苯乙胺鹽

將上步中制得的(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺40g加入到400ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應24小時后，TLC檢測(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺完全水解得S-1-苯乙胺對映體鹽。

3）堿化獲得S-1-苯乙胺

往步驟2所得反應完全的溶液加入400mL的二氯甲烷，然后緩慢加入氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至13，停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-苯乙胺29.2g，收率為97.4%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99.5%。

結論

在現(xiàn)有的報道中，獲得S型手性胺大多通過化學拆分或化學不對稱合成。但是這兩種方法分別存在著原料利率低及產(chǎn)品光學純度不高等問題。已有的研究中，也極少有利用脂肪酶實現(xiàn)高選擇性催化合成S胺。這些都是S型手性胺合成與應用中存在的重要問題。本發(fā)明在制備光學純S-1-苯乙胺過程中使用的消旋催化劑為KT-02具有低廉易得的特點，使用L-(+)-O-乙?；馓宜嶙鳛轷；w，成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分制備得到S型胺，且最終產(chǎn)品收率好，光學純度高。

參考文獻

[1] CN 104131062 B