瑞德西韋雜質(zhì)2，英文名為Remdesivir impurity2，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，是藥物分子瑞德西韋的合成過程中一種雜質(zhì)對照物，在該類藥物分子的生產(chǎn)，純化領(lǐng)域中有一定的應(yīng)用。

理化性質(zhì)

瑞德西韋雜質(zhì)2結(jié)構(gòu)中活性氨基單元具有顯著的親核性，可在堿性條件下和常見的酰氯類物質(zhì)等發(fā)生縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺衍生物。瑞德西韋雜質(zhì)2的氰基單元可在強(qiáng)堿性物質(zhì)的作用下發(fā)生水解反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺衍生物。

制備方法

圖1 瑞德西韋雜質(zhì)2的制備方法

在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中將Boc保護(hù)胺懸浮液（132 mg, 0.2 mmol）與三氟乙酸（136.5 mg, 1.2 mmol）溶解在干燥的二氯甲烷（5 mL）中混合。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH值至7。把混合物中的有機(jī)層和水層進(jìn)行分開。然后用二氯甲烷 （5ml）萃取水相，然后用鹽水（5ml）洗滌混合的有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥所得的有機(jī)相。將有機(jī)相過濾除去干燥劑并將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮蒸發(fā)至干燥。用3:1的石油醚-乙酸乙酯混合物（60-90℃）在硅膠上進(jìn)行柱層析純化，得到產(chǎn)物瑞德西韋雜質(zhì)2。[1]

氨解反應(yīng)

在甲醇中溶解瑞德西韋雜質(zhì)2（0.20 g, 0.36 mmol， 1.00當(dāng)量），鹽酸羥胺（0.12 g, 1.80 mmol， 5.00當(dāng)量）。然后將所得的反應(yīng)混合物在60°C的油浴中加熱反應(yīng)大約8小時(shí)。通過TLC點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用冷水（40.0 mL）稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯（3 × 20.0 mL）萃取。在無水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相，過濾除去干燥劑并將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮處理。所得的剩余物通過硅膠柱色譜法提純即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Xu, Chao; et al, European Journal of Organic Chemistry (2023), 26(24), e202300197.

[2] Poudel, Tej Narayan; et al, Journal of Organic Chemistry (2022), 87(21), 14452-14462.