背景及概述^[1][2]

 三環(huán)唑?qū)儆诩?xì)胞黑色素生物合成抑制劑，是一種作三環(huán)唑純品為白色結(jié)晶，三環(huán)唑是防治稻瘟病專用殺菌劑，屬于噻唑類三環(huán)唑，在田間防治稻瘟病上，具有高效、持效期長(zhǎng)、使用次數(shù)少等特點(diǎn)。其殺菌作用機(jī)理主要是抑制附著孢黑色素的形成，從而抑制孢子萌發(fā)和附著孢形成，阻止病菌侵人和減少稻瘟病菌孢子的產(chǎn)生。

毒理學(xué)^[1]

三環(huán)唑?qū)匮獎(jiǎng)游锞咧械榷拘?。大鼠急性口服LD₅₀為314毫克/千克、小鼠245毫克/千克，對(duì)家兔急性經(jīng)皮>2000毫克/千克，大鼠急性吸入LC₅₀>0.25毫克/升。對(duì)兔眼和皮膚有輕微刺激作用。對(duì)大鼠和小鼠兩年飼喂試驗(yàn)的無(wú)作用劑量分別為275毫克/千克(8～24毫克/千克· 天)和400毫克/千克(29～46毫克/千克· 天)，以275毫克/千克藥量的三代繁殖試驗(yàn)，大鼠和小鼠均未見(jiàn)異常。在試驗(yàn)條件下，未見(jiàn)致突變、致畸和致癌作用。對(duì)野生和水生生物毒性較低.鯉魚和虹鱒魚急性LC₅₀分別為14.6和7.7毫克/升，對(duì)蜜蜂無(wú)毒，對(duì)野鴨和鵪鶉的急性LC₅₀>5000毫克/升。用250毫克/升三環(huán)唑溶液處理的桑葉喂蠶，對(duì)蠶繭和卵的重量有輕度影響。高選擇性，對(duì)水稻稻瘟病有特效。內(nèi)吸性強(qiáng)，易被水稻根、莖、葉吸收，并在植株體內(nèi)傳導(dǎo)。具有很強(qiáng)的抗沖刷能力，施藥后1小時(shí)降雨，不影響防病效果。殘效期長(zhǎng)，施藥1～2次即可有效地防治整個(gè)生長(zhǎng)期的水稻稻瘟病。其作用機(jī)制是抑制孢子萌發(fā)和附著孢的形成，從而有效地阻止病菌的侵入和減少梨型孢孢子的產(chǎn)生。

作用機(jī)制^[3]

三環(huán)唑防治稻瘟病的作用主要是通過(guò)抑制菌體黑色素合成而阻止病菌侵入。研究發(fā)現(xiàn)三環(huán)唑可抑制病斑的擴(kuò)展和產(chǎn)孢，從而抑制再侵染；并且可誘導(dǎo)寄主體內(nèi)POX 酶活性提高。結(jié)果表明，三環(huán)唑的防病機(jī)理不僅僅是抗侵入劑。一些病原菌對(duì)殺菌劑產(chǎn)生抗藥性的研究已屢見(jiàn)報(bào)道。

就殺菌劑而言，主要集中于單一作用位點(diǎn)的藥劑，病原菌一般不容易對(duì)具有多個(gè)作用位點(diǎn)的殺菌劑產(chǎn)生抗性，即同時(shí)對(duì)幾個(gè)作用部位產(chǎn)生變異而導(dǎo)致抗性的頻率較低，如許多保護(hù)性殺菌劑沿用至今仍很少產(chǎn)生抗藥性。那些不直接殺死病原菌，而通過(guò)增強(qiáng)寄主免疫性(如誘導(dǎo)與抗病反應(yīng)相關(guān)的酶活性提高)而抑制病害的侵入與發(fā)展的藥劑，由于對(duì)病原菌的選擇壓力小，作用機(jī)制復(fù)雜，病原菌相對(duì)變異的頻率較低，抗性風(fēng)險(xiǎn)也就不高。三環(huán)唑防治稻瘟病具有多種作用機(jī)制，并且可誘導(dǎo)水稻體內(nèi)與抗病反應(yīng)有關(guān)的酶活性提高，這可能是三環(huán)唑不易使稻瘟病產(chǎn)生抗性，屬于低抗性風(fēng)險(xiǎn)類農(nóng)藥的原因之一。

應(yīng)用^[1]

對(duì)苗期葉稻瘟病可采用育苗箱和田間苗床土壤處理方法防治，75%可濕性粉劑用量為2～5克/米²。本田葉稻瘟病在其剛發(fā)病或尚未發(fā)病時(shí)，噴灑可濕性粉劑，用量為有效成分150～300克/公頃。穗稻瘟病的防治是在未抽穗或剛抽穗時(shí)噴藥，其用量為有效成分337.5克/公頃。是否需第二次噴藥，視病情而定，一般用藥不超過(guò)兩次，兩次用藥的間隔期為10～ 20天。加工制劑為75%可濕性粉劑、20%可濕性粉劑。與其他農(nóng)藥混用不降低防病效果。對(duì)作物安全無(wú)藥害。

制備 ^[2]

方法1：一種三環(huán)唑原藥的生產(chǎn)方法，其生產(chǎn)方法包括以下步驟：

1)縮合工段合成鄰甲基苯硫脲、

2)一次環(huán)化工段合成4-甲基-2-胺基苯并噻唑鹽酸鹽、

3)取代工段合成4-甲基-2-肼基苯并噻唑

4)二次環(huán)化工段合成三環(huán)唑原藥；其中一次環(huán)化采用向鄰甲基苯硫脲中通氯氣，兩者反應(yīng)生成4-甲基-2-胺基苯并噻唑鹽酸鹽和氯化氫氣體，產(chǎn)生的氯化氫氣體經(jīng)氯化氫吸收塔回收后可制備成鹽酸溶液，二次利用到取代工段中；取代采用向4-甲基-2-胺基苯并噻唑鹽酸鹽中加入水合肼，兩者反應(yīng)生成4-甲基-2-肼基苯并噻唑。

方法2：一種使用固體超強(qiáng)酸合成三環(huán)唑的生產(chǎn)工藝，以中間體4-甲基-2-肼基苯并噻唑?yàn)樵?，甲酸為環(huán)合劑，氯苯為溶劑，固體超強(qiáng)酸為催化劑合成三環(huán)唑；固體超強(qiáng)酸為全氟磺酸樹脂；4-甲基-2-肼基苯并噻唑179kg，氯苯537kg，40％甲酸172.5kg，固體超強(qiáng)酸8.95kg。使用固體超強(qiáng)酸合成三環(huán)唑的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

步驟S1，將所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑與所述氯苯混合，再加入所述甲酸，升溫回流至所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑全部轉(zhuǎn)化成肟基中間體；其中，升溫回流的加熱溫度為136℃；升溫回流的時(shí)間為0.5h；

步驟S2，再加入所述固體超強(qiáng)酸回流脫水2，至反應(yīng)終點(diǎn)，趁熱過(guò)濾出固體超強(qiáng)酸，再經(jīng)母液脫溶，加水析晶，冷卻，過(guò)濾，水洗，烘干得到173.16kg三環(huán)唑，含量95％，收率91.5％；其中，母液脫溶具體為：在壓力為2MPa、溫度為90℃的條件下脫溶0.5h，然后在常壓、溫度為95℃的條件下脫溶20min；加水析晶具體為：以30滴/min的滴加速率加水析晶20min；烘干的溫度為70℃；甲酸的利用率為70％。

主要參考資料

[1] 中國(guó)農(nóng)業(yè)百科全書·農(nóng)藥

[2] CN201810564977.4一種使用固體超強(qiáng)酸合成三環(huán)唑的生產(chǎn)工藝

[3] 三環(huán)唑防治稻瘟病的作用機(jī)制