嘧啶（pyrimidine）也稱作1,3-二氮雜苯，是由2個氮原子取代苯間位上的2個碳形成的具有芳香性的含氮雜環(huán)化合物。這類化合物中的氮原子能夠改變芳香環(huán)的電子分布，影響其物理和化學性質，從而具有不同的生物和藥理活性。在種類繁多的含氮雜環(huán)化合物中，嘧啶類化合物因其抗癌、抗微生物、抗炎、抗高血壓、抗瘧疾和抗病毒等多種生理活性而得到廣泛的研究。該類結構在自然界中也普遍存在，并具有重要的生物學意義，如尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶是核酸的重要組成部分，作為RNA和DNA的活化前體，在細胞代謝中起著關鍵作用，因此在藥物化學中具有獨特的地位。迄今為止，共有57個嘧啶衍生物已獲FDA批準用于臨床治療，90種正處于不同的臨床階段（圖1）。
圖1. 147種已獲FDA批準或處于臨床階段的含嘧啶衍生物藥物分子的藥理作用分布
嘧啶骨架在藥物中的應用
1.抗癌活性
癌癥是導致人類發(fā)病和死亡的主要原因之一。新病例的不斷增加和耐藥性的發(fā)展促使人們尋找具有更好藥代動力學特征和低毒性的有效藥物。嘧啶衍生物可以通過抑制與癌癥有關的酶而起到抗癌作用，例如糖原合酶激酶3（GSK-3）。Miyazaki等人合成了化合物1（圖2）作為GSK-3β抑制劑，在低納摩爾水平表現(xiàn)出有效的GSK-3β抑制活性，IC50值為30 nM。他們還對化合物1與GSK-3β的ATP結合位點進行對接研究，在結合模型中，化合物1結構中氨基嘧啶的NH2和N3氮原子通過氫鍵分別與Val135羰基部分和NH相互作用（圖2）。
圖2.基于嘧啶衍生物的抗癌化合物
2.抗炎活性
目前的抗炎藥有兩大類：一類是甾體抗炎藥，另一類是非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶（COX）起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用，COX包含COX-1和COX-2兩種酶，COX-1是結構型酶，具有胃粘膜保護作用；COX-2則是誘導型酶，在炎癥時才大量表達。研究人員合成了一系列含嘧啶衍生物的分子，這些化合物具有抑制COX-1/COX-2同工酶的能力，在體內(nèi)起到抗炎和鎮(zhèn)痛作用。特別是化合物2（圖3）表現(xiàn)出有效的COX-2抑制作用（IC50=0.53μM）和很好的選擇性（COX-2/COX-1選擇性指數(shù)=10.07）。Aggarwal等人合成的化合物3（圖3）對角叉菜膠誘導的炎癥表現(xiàn)出非常顯著的生物活性。采用50mg/kg的藥物劑量治療，2小時后體內(nèi)藥物活性高達0.20，抗炎活性百分比為83.4%。他們同時進行分子對接研究以確定配體-蛋白質相互作用和COX-2的選擇性，在結合模型中發(fā)現(xiàn)N4和N1原子與Arg61（3.50?和3.33?）相互作用，而N7a與Thr60（3.27?）相互作用，COX-2的結合親和力預估達102.82（圖3）。
圖3.基于嘧啶衍生物的抗炎化合物
3.抗病毒活性
嘧啶衍生物在抗病毒治療中備受關注，在尋找新的生物活性核苷類似物的過程中，對雜環(huán)堿基或天然核苷糖部分的修飾，研究人員發(fā)現(xiàn)了一類具有抗DNA和RNA病毒（包括脊髓灰質炎病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）和流感病毒）生物活性的化合物。Pertusati等人報道了一系列具有抗水痘帶狀皰疹病毒（VZV）活性的嘧啶衍生物。其中化合物4（圖4）對VZV表現(xiàn)出亞微摩爾作用活性，EC50為0.09-0.5μM，對人巨細胞病毒（HCMV）和單純皰疹病毒（HSV）具有微摩爾作用活性。嘧啶衍生物也可用于開發(fā)抗流感藥物，Wang等人開發(fā)的化合物5（圖4）在感染了流感毒株A/WSN/33（H1N1）的MDCK上皮細胞活性測試實驗中表現(xiàn)出體外抗流感作用。
圖4.基于嘧啶衍生物的抗病毒化合物
4.抗菌活性
多重耐藥菌（MDR）的潛在發(fā)展通常會影響合成和天然抗菌藥物在細菌感染治療中的成功應用。因此，人們對具有抗菌活性和非傳統(tǒng)作用機制的新型有效藥物的需求呈指數(shù)增長。近年來，嘧啶衍生物作為抗菌候選藥物已得到廣泛的研究。Kaplanc?kl?等人合成一系列帶有巰基和腙官能團的嘧啶衍生物，其中化合物6（圖5）對粘質沙門氏菌和枯草芽孢桿菌的作用活性。Nagender等人合成了一系列帶有吡唑并吡啶聯(lián)三氮唑的嘧啶衍生物，并篩選了其抗菌和抗生物膜活性。其中，化合物7（圖5）是最有效的抗菌藥物分子，對多種細菌例如藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和植物克雷伯菌均表現(xiàn)出良好的抗菌活性（≤15.6μg/mL）。該化合物還表現(xiàn)出良好的生物膜抑制活性，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和植物克雷伯菌菌株的IC50值為3.9±0.14μg/mL。
圖5.嘧啶衍生物類抗菌化合物