介紹

2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯是一種有機酯，化學(xué)式為C6H5ClN2O2，外觀為白色粉末，可用作藥物合成的中間體，常用于藥物合成。    

圖一 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯

合成

向2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯（2.0 g，9.66 mmol，1.0當(dāng)量）的乙醇（50 mL）溶液中加入5%活性炭載鈀（0.10 g，0.048 mmol，0.5當(dāng)量），并將反應(yīng)容器充滿氫氣（2.5 bar）。在室溫下攪拌18小時后，反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾，在減壓下濃縮，殘余物使用MPLC系統(tǒng)檢測，通過硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.19g（11%）2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯[1]。

圖二 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的合成

將17g化合物2-氯-4-碘嘧啶、400mL甲醇、20g三乙醇胺、3g[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷絡(luò)合物放入反應(yīng)器中，通過CO壓力至0.5MPa，80°C 4小時，TLC檢測，原料反應(yīng)基本完成。取出反應(yīng)溶液，濃縮甲醇，加入200ml乙酸乙酯，過濾，用乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液，加入硅膠混合樣品，通過柱，流動相：18%乙酸乙酯，濃縮有機相，得到10.8g白色固體化合物C，收率88.5%，純度99.2%；將5g KF、80mL DMSO、80mL甲苯、1.5g溴化四丁基銨放入反應(yīng)器中，在140°C下回流，冷卻至80°C，加入5g化合物C，反應(yīng)15小時，HPLC檢測到原料反應(yīng)完成。冷卻至室溫，加入100 mL水，加入硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，分離濾液，向水相中加入乙酸乙酯洗滌（100 mL*3），濃縮有機相，加入硅膠混合樣品，然后通過柱。流動相：18%乙酸乙酯。濃縮有機相，得到4.4g白色固體化合物2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯，產(chǎn)率為97.3%，純度為99.5%[2]。

圖三 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的合成2

將0.5克（2.82毫摩爾）2-氯嘧啶-4-羰基氯在10毫升甲醇中的溶液在室溫下攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)溶液倒入80ml飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。將合并的有機相用60ml飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濃縮。在高真空下干燥后，獲得0.50g白色固體產(chǎn)物2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯，產(chǎn)率為100%。該產(chǎn)品的熔點為93.6°至96.6°C[3]。

圖四 2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的合成3

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: HOFFMANN LA ROCHE - US2007/225271, 2007, A1

[2]Current Patent Assignee: ALII NEW BIOLOGICAL MAT CHANGZHOU - CN114656406, 2022, A

[3]Current Patent Assignee: LONZA - US5591853, 1997, A