紫草素是來(lái)源于我國(guó)傳統(tǒng)中藥植物——紫草科植物的一類具有萘醌結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，臨床常用于主治瘡瘍和皮膚炎等病癥，且其具有顯著而廣泛的抗腫瘤活性，被譽(yù)為“繼喜樹(shù)堿和紫杉醇之后又一極具潛力的抗腫瘤天然產(chǎn)物”。紫草素因具有多重生物學(xué)活性和較高的藥用價(jià)值，近年來(lái)一直被國(guó)內(nèi)外關(guān)注。隨著各項(xiàng)生物技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者對(duì)其生物合成功能基因挖掘、分子結(jié)構(gòu)修飾及其構(gòu)效、作用機(jī)理等多個(gè)方面，均開(kāi)展了較為廣泛的研究。
紫草素的基本結(jié)構(gòu)
紫草素是紫草科植物根部富含的，一類紅色萘醌類化合物的統(tǒng)稱，并不特指某一個(gè)化合物。其母核為5,8-二羥基-1,4-萘醌，并具羥基取代的異己烯基側(cè)鏈。根據(jù)其旋光性不同，紫草素類化合物分為兩種旋光異構(gòu)體，即左旋紫草素(阿卡寧，S型，alkannin)與右旋紫草素(紫草寧，R型，shikonin)。
(1) 紫草寧、 (2) 乙酰紫草寧、 (3) 1-甲氧基乙酰紫草寧、 (4) 丙酰紫草寧、 (5) 異丁酰紫草寧
現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學(xué)研究表明，紫草科植物中某些屬根部所產(chǎn)紫草素類化合物多為阿卡寧類；而某些屬主要合成紫草寧類化合物，阿卡寧類含量甚少；有些屬植物則紫草寧類與阿卡寧類均能合成。值得注意的是，在紫草素類似物中，去氧紫草素和紫草烷的植物源較為廣泛，原因可能是它們?cè)谧喜菟氐纳锖铣赏緩街凶鳛樽喜菟睾铣傻那绑w物質(zhì)。
紫草素的結(jié)構(gòu)修飾
如前文所述，紫草素因其顯著而廣泛的抗腫瘤活性引起國(guó)內(nèi)外眾多研究者的興趣。然而，由于其多重靶向而導(dǎo)致的毒副作用較大和水溶性較差等缺陷，嚴(yán)重阻礙了其成為被臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物。為了克服天然紫草素的以上缺陷，國(guó)內(nèi)外研究者殫精竭慮,圍繞紫草寧和阿卡寧兩種結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾工作。
其中，針對(duì)紫草寧類化合物的修飾工作占據(jù)此類研究的大部分，針對(duì)阿卡寧類化合物的修飾工作則相對(duì)較少。因此，下文將主要介紹研究者針對(duì)紫草寧類化合物的結(jié)構(gòu)修飾工作。
紫草寧的母核結(jié)構(gòu)為5,8-二羥基-1,4-萘醌,并具異己烯基側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。母核萘醌環(huán)和支鏈羥基均是可修飾位點(diǎn)。因此，大部分的結(jié)構(gòu)修飾工作均圍繞著母核及其支鏈羥基展開(kāi)。
1.針對(duì)異己烯基側(cè)鏈進(jìn)行修飾
針對(duì)異己烯基側(cè)鏈的修飾聚焦于側(cè)鏈上的活性羥基。報(bào)道較多的是對(duì)羥基進(jìn)行?；颦h(huán)化后，合成的系列化合物，如苯乙酰紫草寧類似物、呋喃甲酸紫草寧酯、苯磺酰胺紫草寧類似物等，具有不同的抗腫瘤靶點(diǎn)，但均具有良好的抗腫瘤活性。值得一提的是,其中吲哚?；喜輰幯苌锊粌H具有顯著抗腫瘤活性,還具有良好的抗病毒作用,對(duì)人手足口病毒EV71和流感病毒H1N1均具有顯著抑制作用。
2.針對(duì)萘醌環(huán)進(jìn)行修飾
與支鏈羥基相比,萘醌環(huán)上的羥基活性不強(qiáng)，因此單獨(dú)針對(duì)紫草寧的萘醌環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的研究也比較少。較有代表性的成果是一研究團(tuán)隊(duì)合成的萘醌衍生物(3a)可通過(guò)靶向抑制硫氧還蛋白還原酶(TrxR)發(fā)揮抗腫瘤作用。另一研究團(tuán)隊(duì)合成的萘醌衍生物(3b，3c)可靶向抑制蛋白激酶B(Akt)發(fā)揮抗腫瘤活性。
3.針對(duì)側(cè)鏈和萘醌環(huán)同時(shí)進(jìn)行修飾
在針對(duì)紫草寧側(cè)鏈和萘醌環(huán)的同時(shí)修飾方面,主要是在原有化合物基礎(chǔ)上的不斷改性。從2010~2014年，研究者報(bào)道了對(duì)萘醌環(huán)上的羥基、羰基進(jìn)行甲基化修飾，并對(duì)支鏈羥基同時(shí)進(jìn)行?；揎?2a，2b，2c)，以提高紫草素的抗腫瘤活性。從2014年開(kāi)始，研究者將針對(duì)萘醌環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾策略由原先簡(jiǎn)單的甲基化修飾變成羥肟結(jié)構(gòu)修飾，得到的紫草寧肟(2d)顯著提高了紫草寧的腫瘤靶向性， 降低了毒副作用。繼續(xù)不斷對(duì)該結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，得到的含硫的紫草寧肟(2e)具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性和更低的毒副作用，但具體的分子機(jī)制尚未見(jiàn)報(bào)道。
此外，一些研究團(tuán)隊(duì)對(duì)紫草寧的糖基化修飾所得的系列化合物,也可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。
