背景

6-甲基尿嘧啶是心血管藥潘生?。―ipyridamole）的重要中間原料。目前通常的工業(yè)制備方法均按科學(xué)出版社北京1964年版A·H勃拉特主編、南京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)教研組譯的《有機(jī)合成》第二集一書第228頁報(bào)導(dǎo)的方法進(jìn)行。主要步驟有三個：一是縮合反應(yīng)，以乙酰乙酸乙酯和尿素在酸性催化劑（CH3CH2OH/HCL）催化下制得β-脲基丁烯酸乙酯和水，脫去水即得β-脲基丁烯酸乙酯;二是環(huán)合反應(yīng)，β-脲基丁烯酸乙酯在稀氫氧化鈉水溶液中脫醇、自身環(huán)合，得6-甲基尿嘧啶鈉鹽;三是中和反應(yīng)，用酸中和物料得6-甲基尿嘧啶固體，上述方法，縮合反應(yīng)產(chǎn)率約為90%，因乙酰乙酸乙酯在較高溫度約45℃時(shí)，會加快水解速度，使產(chǎn)率下降，故不易用加熱方法進(jìn)行脫水。所采用的脫水方法是，將產(chǎn)物放入特制的密封干燥箱中，靠濃硫酸吸收干燥箱中空氣的水分降低濕度，來達(dá)到吸收縮合反應(yīng)后物料中水分的目的。這種脫水工藝費(fèi)時(shí)費(fèi)力，使6-甲基尿嘧啶的整個生產(chǎn)周期相當(dāng)長，還伴有三廢污染。

上海醫(yī)學(xué)院等合編的《藥物合成反應(yīng)》（北京1982年版）一書中第401頁提到一步法制備6-甲基尿嘧啶的方法，以乙酰乙酸乙酯及尿素為原料在碳酸鉀溶液中加熱制備。但因?yàn)槟蛩厥且粋€親核性極弱的堿，在堿性條件下，與乙酰乙酸乙酯的羰基發(fā)生加成反應(yīng)的速度極慢，同時(shí)會發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，故用一步法合成6-甲基尿嘧啶難以實(shí)現(xiàn)，無工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)周期短，設(shè)備簡單，產(chǎn)率較高的6-甲基尿嘧啶制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案包括三個步驟。

本發(fā)明的步是以乙酰乙酸酯和尿素為原料制備β-脲基丁烯酸酯。將反應(yīng)物置于石油烴類溶劑中，在有機(jī)磺酸催化下反應(yīng)制得β-脲基丁烯酸酯和水，同時(shí)加熱使石油烴類溶劑和水共沸，在60～90℃下反應(yīng)并共沸9～20小時(shí)，通過共沸回流而脫水;待反應(yīng)完畢后，將石油烴類溶液與產(chǎn)物分離，得β-脲基丁烯酸酯。反應(yīng)式是，

式中R為烴基。

本發(fā)明的第二步是以步反應(yīng)的產(chǎn)物β-脲基丁烯酸酯與堿溶液反應(yīng)，使β-脲基丁烯酸酯發(fā)生脫醇及自身環(huán)合反應(yīng)，得6-甲基尿嘧啶鹽。反應(yīng)式為：

本發(fā)明的第三步是以6-甲基尿嘧啶鹽與酸反應(yīng)，得6-甲基尿嘧啶固體。反應(yīng)式為：

本發(fā)明步反應(yīng)所說的乙酰乙酸酯是乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯與乙酰乙酸乙酯的混合物。

本發(fā)明步反應(yīng)所說的石油烴類溶劑是石油醚或正己烷或環(huán)己烷或石油醚、正己烷、環(huán)己烷的混合物。

本發(fā)明步反應(yīng)所說的有機(jī)磺酸催化劑是對甲基苯磺酸或苯磺酸。

本發(fā)明第二步反應(yīng)所說的堿溶液是氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，其濃度為8～11%（重量）。

本發(fā)明步中的回流脫水工藝是這樣實(shí)現(xiàn)的，見圖1，石油烴類溶劑沸程范圍為60～90℃，當(dāng)加熱到60～90℃時(shí)便可和水共沸而出，至回流冷凝分水器（2）中，經(jīng)冷卻，由氣相轉(zhuǎn)化為液相，因這時(shí)水比石油烴類溶劑重，且兩者互不相溶，水（4）下沉至接水器（3）下部，石油烴類溶劑（5）在上部，當(dāng)液體不斷增加時(shí)，上部的石油烴類溶劑（5）不斷流回反應(yīng)釜（1），水（4）則留在接水器（3）中，當(dāng)水（4）快充滿接水器（3）時(shí)，將水（4）排去或倒去，可保證回流脫水連續(xù)進(jìn)行下去，直至反應(yīng)完全。

本發(fā)明具有積極意義：（1）本發(fā)明步將濃硫酸干燥脫水工藝改為共沸回流脫水工藝，大大縮短了脫水時(shí)間，因?yàn)樗划a(chǎn)生立即通過共沸回流而脫去，故步反應(yīng)溫度可從室溫提高到共沸溫度60～90℃，而不會加快乙酰乙酸酯的水解速度，從而加快了反應(yīng)速度，使步工藝過程由原來的15～30天減少至9～24小時(shí);（2）步反應(yīng)中生成的水，由于立即與石油烴類溶劑共沸回流脫出，使副反應(yīng)減少，因而6-甲基尿嘧啶產(chǎn)率高，可由原來的70%提高到75～78%，產(chǎn)品質(zhì)量也可進(jìn)一步提高;（3）本發(fā)明革除了大量的干燥設(shè)備，所需增加的設(shè)備也簡便易得，故本發(fā)明設(shè)備占地少，操作簡便，投資省，后處理方便。（4）本發(fā)明第二步堿液濃度由原工藝的5%提高到8～10%，可使脫醇、自身環(huán)合反應(yīng)速度加快，從而縮短反應(yīng)時(shí)間。

圖1為本發(fā)明步反應(yīng)中脫水工藝示意圖。

合成方法

在裝有攪拌器的1立方米搪瓷反應(yīng)釜（1）上方，連接有規(guī)格為4.5平方米、15升的回流冷凝分水器（2），往反應(yīng)釜（1）加入400升石油醚，石油醚是石油的低沸點(diǎn)餾分低級烷烴的混合物，270千克乙酰乙酸甲酯、160千克尿素和13千克對甲基苯磺酸后，開攪拌，在夾套中通入約4公斤表壓的蒸汽加熱，約15～20分鐘料液被加熱至共沸回流溫度，約70℃，同時(shí)攪拌約20小時(shí)，待脫水量達(dá)44～45千克時(shí)，反應(yīng)幾乎完全。在夾套中通入工業(yè)用水，冷卻物料至40℃左右，將反應(yīng)釜（1）中的物料放至結(jié)晶容器中，待物料結(jié)晶約2小時(shí)結(jié)晶完全后，置于離心機(jī)中甩濾至近干，使石油醚與反應(yīng)產(chǎn)物分離，得β-脲基丁烯酸甲酯濕品約380千克，產(chǎn)率達(dá)99%。

另在裝有攪拌器、引風(fēng)裝置的2立方米搪瓷反應(yīng)釜中，加入415千克30%氫氧化鈉，830千克水，攪拌溶解，堿溶液濃度為10%（重量），同時(shí)夾套中通蒸氣加熱升溫至95℃，投入上步反應(yīng)中制得的β-脲基丁烯酸甲酯，于95～98℃加熱保溫15分鐘，然后在夾套中通入工業(yè)用水冷卻，待料液降至65℃時(shí)，加濃鹽酸調(diào)節(jié)料液PH值至2～3，然后冷卻料溫至25℃以下，將物料放出，置于離心機(jī)中甩濾，所得濾餅用水漂洗至PH6，然后于100℃左右干燥，至水分≤0.5%，得白色粉末固體220千克，6-甲基尿嘧啶含量≥96%，產(chǎn)率75%（以乙酰乙酸甲酯計(jì)算）。