背景

鹽酸丁卡因注射液為一種局麻藥，用于表面局麻、神經(jīng)傳導阻滯及椎管內(nèi)阻滯。該注射液為無色的澄明液體，遏堿性溶液，受高溫，或久貯后，可分解或析出沉淀，故宜新鮮配制，并應用中性玻璃容器，這些內(nèi)容記載在中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編、中國醫(yī)藥科技出版社1995年5月出版的《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》西藥制劑第二版第218至第219頁上；人民衛(wèi)生出版社1984年11月出版的《制劑手冊》第382上指出：鹽酸丁卡因注射液使用期暫定為三個月，使用期中如出現(xiàn)棕色沉淀，則表明已不可用；上?？茖W技術出版社1995年出版的《上海市醫(yī)院制劑手冊》(第三版)第416～417頁上指出：鹽酸丁卡因注射液貯存過久也易分解，故不易久貯。全國幾千家醫(yī)院各自分散配制的鹽酸丁卡因注射液，均存在著質(zhì)量標準不一致、成品率不高、不宜長期貯存及貯存期稍長因藥物分解而使藥效降低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種利用國產(chǎn)原材料進行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的方法。

本發(fā)明所提供的注射用鹽酸丁卡因的制備方法是以國產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5～20％(g/ml)、PH值為3.2～5.5的鹽酸丁卡因溶液后，將所配溶液依次經(jīng)充氮、消毒、過濾、分裝及真空冷凍干燥工藝后，使水分降至2％以下而制得注射用鹽酸丁卡因。

所述充氮工藝的工藝條件為：氮氣流量為1～5升/分·升，充氮時間為2～10分鐘，充氮氣主要是為了防止鹽酸丁卡因溶液氧化及驅(qū)除該溶液中的空氣。

所述消毒工藝的工藝條件為：采用100℃的流通蒸汽滅菌30分鐘。

所述過濾工藝是將消毒后的鹽酸丁卡因溶液的溫度降至室溫后，再經(jīng)：

a、在降溫后的溶液中加入占溶液重量0.3～5％的活性炭后，將此溶液在5～10分鐘內(nèi)加熱至30～50℃，維持此溫度攪拌3～20分鐘，攪拌速度為30～50轉(zhuǎn)/分，加入活性炭主要是為了吸附鹽酸丁卡因溶液中的顏色、雜質(zhì)；b、用3層以上濾紙和濾紙漿對攪拌后的溶液進行粗濾以脫去活性炭；c、用0.2～0.45微米的濾材對粗濾后的溶液進行精濾。

所述分裝工藝的工藝條件為：將過濾后的溶液分裝于洗凈、消毒和烘干后的玻璃安瓿或西林瓶中，分裝時進行充氮且充氮工藝的工藝條件同前。

所述真空冷凍干燥工藝是：將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機的凍干箱中，在1～6小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至15℃至-50℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～30小時后，在1～8小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～15小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達到35～50℃，維持此溫度2～30小時后，再在1～6小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達到60～80℃，維持此溫度0.5～2小時后，在0.5～2小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～5℃后(此時，真空冷凍干燥工藝耗時19.5～99小時)，再在0.5～2小時內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮氣流量為20～100升/分，充氮時間為20～60分鐘，然后開箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。

所述真空冷凍干燥的工藝范圍是：將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機的凍干箱中，在1～2小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至10℃至-10℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至10～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在10～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～12小時后，在1～2小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至5～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～4小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達到45～50℃，維持此溫度2～4小時后，再在1～2小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達到70～80℃，維持此溫度1～2小時后，在1～2小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～3℃后，再在1小時內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮氣流量為20～100升/分，充氮時間為20～60分鐘，然后開箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。

所述的整個制備工藝過程均需在潔凈室中進行，所述配制、充氮、消毒、過濾、分裝工藝可在普通光線、暗光或紅光條件下進行，如在暗光或紅光條件下進行，產(chǎn)品的色澤將更好。

水分是采用1995版《中國藥典》附錄中水分測定法進行測定的。

經(jīng)對本發(fā)明方法制備的注射用鹽酸丁卡因用高效液相色譜法進行高溫(95℃、80℃、60℃、40℃)加速試驗，檢測數(shù)據(jù)經(jīng)計算，其質(zhì)量穩(wěn)定可靠，保存期可長達兩年半以上，便于流通、貯存和臨床使用本發(fā)明所提供的注射用鹽酸丁卡因的制備方法是采用配制、充氮、消毒、過濾、分裝及真空冷凍干燥工藝后，把易分解、穩(wěn)定性差的鹽酸丁卡因溶液制成穩(wěn)定性好、保存期長、水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。眾所周知，配制、充氮、消毒、過濾、分裝及真空冷凍干燥均為工業(yè)化生產(chǎn)手段，可見，本發(fā)明提供了一種利用國產(chǎn)原材料進行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的方法，填補了我國醫(yī)藥工業(yè)的一項空白。本發(fā)明所提供的制備注射用鹽酸丁卡因的方法，采用了一條獨特的真空冷凍干燥工藝曲線，提高了預凍溫度(0℃以上，最高15℃)和再干燥溫度(最高到80℃)，故本發(fā)明提供的真空冷凍干燥工藝大大降低了能耗，從而降低了制藥成本。

制備方法

本發(fā)明方法提出了一個科學的、先進的、利用國產(chǎn)原材料進行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的重要途徑。

取國產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5％(g/ml)、PH值為3.2的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮氣流量為1升/分·升，充氮時間為2分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃,30分鐘)、過濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入3g活性炭后，將此溶液在5分鐘內(nèi)加熱至30℃，維持此溫度用30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3分鐘；用3層濾紙和濾紙漿對攪拌后的溶液進行粗濾；用0.45微米的微孔濾膜對粗濾后的溶液進行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分裝0.667ml，分裝時進行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.9％而制得注射用鹽酸丁卡因。

所述配制、充氮、消毒、過濾、分裝工藝均在紅光條件下進行。

所述真空冷凍干燥工藝是：將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機的凍干箱中，在6小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-50℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度30小時后，在8小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0℃后，繼續(xù)升高溫度，在15小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達到35℃，維持此溫度30小時后，再在6小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達到60℃，維持此溫度2小時后，在2小時內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫5℃后(此時，真空冷凍干燥工藝耗時99小時)，再在2小時內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮氣采用甘油洗以除去其內(nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為：氮氣流量為100升/分，充氮時間為60分鐘，然后開箱而制得成品即水分含量為1.9％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因為10mg/支。

所述的整個制備工藝過程均需在潔凈室中進行。