簡介

4,6-二氯-5-氟嘧啶化合物對環(huán)境污染小、價格低、穩(wěn)定性好且具有過渡金屬的特性，目前已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)以及醫(yī)藥品化學(xué)中，作為選擇性氧化劑和綠色環(huán)保偶聯(lián)試劑在多種氧化反應(yīng)、重排反應(yīng)、胺基化反應(yīng)以及代替過渡金屬進(jìn)行催化反應(yīng)中扮演著重要角色[1-3]。

 圖1 4,6-二氯-5-氟嘧啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成路線[4]。

步驟1：在0℃下向攪拌的乙酸甲脒（1當(dāng)量）在乙醇（50體積）中的溶液中加入乙醇鈉在乙醇（2%重量/重量）（3當(dāng)量）中的混合物，并將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘。向所得混合物中加入氟丙二酸二乙酯（1eq）在乙醇（5vol）中的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并加入濃HCl（3vol）以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH6。過濾所得沉淀物，用異丙醇、乙醚和己烷洗滌以提供所需中間體，該中間體用于下一階段，無需進(jìn)一步純化最終產(chǎn)物。

步驟2：向N，Nd二甲基苯胺（leq）在磷酰氯（4vol）中的攪拌溶液中加入5-氟-嘧啶-4,6-二醇（leq，5-fluoro-pyrimidine-4,6-diol），并將反應(yīng)混合物加熱回流16小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑，將所得殘留物倒入冰中。然后用EtOAc提取所需中間體。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空除去溶劑，得到所需的中間體，該中間體用于下一階段，無需進(jìn)一步純化。最終得到產(chǎn)品4,6-二氯-5-氟嘧啶。合成路線如圖2所示。

圖3 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成路線[5]。

步驟1：向配有磁力攪拌器、氮?dú)饬骱突亓骼淠鞯娜i5升圓底燒瓶中加入以下物質(zhì)：甲醇鈉（25%NaOMe甲醇溶液）（1.425升，6.230摩爾）和甲酰胺（0.535升，13.5摩爾），在氮?dú)庀录訜嶂?4℃。使用添加漏斗（反應(yīng)放熱）將2-氟丙二酸二乙酯（CAS#685-88-1，0.266 L，1.684 mol）緩慢添加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)物在64℃下加熱72小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。殘留物通過冰浴冷卻至0°C。攪拌混合物并用10N HCl緩慢酸化至pH 1-2。沉淀出產(chǎn)物并過濾。用冰冷的1N HCl洗滌產(chǎn)物。將灰白色固體懸浮在ACN中，過濾并在30°C下干燥（真空烘箱）16小時，得到5-氟嘧啶-4,6-二醇。淺棕色粉紅色固體，產(chǎn)率349.4克，2.686摩爾，160%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 7.9（s，1H），12.3（brs，2H）。

步驟2：在室溫下向含有5-氟嘧啶-4，6-二醇（276.459克，2.125摩爾）的2升三頸圓底燒瓶中緩慢加入磷酰氯（0.593升，6.376摩爾）以形成漿料。使用加料漏斗（放熱）非常緩慢地將N，N-二甲基苯胺（81 mL，0.638 mol）加入該漿料中，并在110℃下繼續(xù)反應(yīng)6 h。6小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在攪拌下緩慢加入鹽水和冰（2L）中。水層（紅色）用DCM（2 x 2 L）萃取。合并的有機(jī)層用冷的6N HCl（蜂蜜棕色）（2x1L）洗滌，并用飽和NaHCO3（1L）洗滌。將有機(jī)層干燥（Na2SO4），通過玻璃纖維紙真空過濾，并在減壓（無熱）下除去溶劑，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶，產(chǎn)率347.9克，2.084摩爾，98%。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δppm 8.8（s，1H）。合成路線如圖3所示。

圖4 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成路線[6]。

將含5-氟嘧啶-4,6-二醇(276.459 g, 2.125 mol)的2 L三頸圓底燒瓶在室溫下緩慢加入磷酰氯(0.593 L, 6.376 mol)形成漿液。將N,N-二甲基苯胺(81 mL, 0.638 mol)通過加料漏斗(放熱)緩慢地加入到該漿液中，并在110°C下繼續(xù)反應(yīng)6 h。6 h后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌后慢慢加入鹽水和冰(2 L)中。用二氯甲烷 (2 × 2 L)提取水層(紅色)，結(jié)合有機(jī)層用6 N HCl(蜜棕色)(2 × 1 L)和sat NaHCO3 (1 L)洗滌，有機(jī)層干燥(Na2SO4)，用玻璃纖維紙真空過濾，減壓(無熱)脫除溶劑，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶。琥珀油，產(chǎn)率347.9 g, 2.084 mol, 98%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.8 (s, 1H)。合成路線如圖4所示。

應(yīng)用

4,6-二氯-5-氟嘧啶是嘧啶類化合物中的重要成員，作為有機(jī)合成的試劑或催化劑不僅普遍應(yīng)用于各類氧化反應(yīng)中，還廣泛應(yīng)用于碳-碳鍵、碳-雜鍵及雜-雜鍵的形成，碳-氫鍵的活化、重排以及裂解等反應(yīng)中[7]，在醫(yī)藥中間體的制備和天然產(chǎn)物的全合成中扮演著非常重要的角色，已發(fā)展成為一種拓展新型合成方法學(xué)的重要試劑[8]。

參考文獻(xiàn)

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[5] D.M. Panchal, P.K. Tandel, Process for the preparation of fluoxastrobin and intermediates thereof, UPL Limited, India . 2022, p. 40pp.; Chemical Indexing Equivalent to 177:103475 (WO).

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[8] M. Zhu, X. Zhou, D. Yang, Y. Xiao, H. Bao, Production method and device of crude drug intermediate 4, 6-dichloro-5-fluoropyrimidine, Jiangsu Zhongyuan Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 14pp.