背景及概述[1][2]
利福霉素鈉是一種抗生素類藥物，用于結(jié)核桿菌感染的疾病和重癥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表面葡萄球菌以及難治軍團菌感染的聯(lián)合治療，特別適用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等；也可與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用治療由敏感菌所致重癥感染如敗血癥、腹膜炎、骨髓炎等。利福霉素鈉也為半合成利福霉素廣譜抗菌藥，用于金黃色葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新霉素株)，結(jié)核桿菌，革蘭氏陽性細菌感染。利福霉素鈉對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭陽性球菌具抗菌作用。對大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、耶爾森菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弧菌屬和氣單胞菌屬等革蘭陰性菌也具有較強的抗菌活性。
制備[1]
CN201010262380.8提供一種新的利福霉素鈉的生產(chǎn)工藝，路線以利福霉素S為原料，經(jīng)維生素C還原成利福霉素SV，再與碳酸氫鈉成鹽，得利福霉素鈉。
本發(fā)明還原工藝的投料比為：
利福霉素S∶乙酸丁酯∶純化水∶維生素C∶碳酸氫鈉∶硫酸∶硅藻土∶活性碳∶氫氧化鈉＝55(kg)∶550(kg)∶105(kg)∶9?11(kg)∶9?12(kg)(+純水100kg)∶2(L)(+純水35kg)∶3.5(kg)∶1.5(kg)∶4(kg)(+純水130kg)；
還原工藝過程為：
(1)向搪玻璃反應(yīng)罐中加入乙酸丁酯和純化水，攪拌下緩慢升溫并緩慢加入維生素C，升溫至30℃；
(2)待維生素C全溶后，緩慢地加入利福霉素S，加料過程中，溫度控制在25℃，保溫40分鐘，用薄層層析檢查反應(yīng)終點，主斑點上端無紅色斑點即反應(yīng)完全；
(3)反應(yīng)完全后，攪拌下將已配好的碳酸氫鈉溶液緩慢加入，于40℃攪拌保溫90分鐘；
(4)保溫畢，將已稀釋好的酸液緩慢加入，于40℃攪拌40分鐘后停攪拌，靜置30分鐘；
(5)靜置后，分去下層水，攪拌下加入硅藻土和活性碳，繼續(xù)攪10分鐘后，放料抽濾；
所述的精制工藝為：
精制投料比為：利福霉素S∶純化水∶氫氧化鈉：＝50(kg)∶105(kg)∶4(kg)(+純化水60kg)；
精制工藝過程為：
(1)攪拌下將濾液、純化水及氫氧化鈉溶液抽入精制罐內(nèi)，并于40℃攪拌下保溫1小時后降溫至8℃以下，靜置；
(2)放料甩濾，用少量乙酸丁酯淋洗濾餅，分離40分鐘后出料，稱重，待烘?？刂茲窬犯稍锸е?le;30％；
所述的干燥工藝過程為：
將濕料裝入烘盤內(nèi)并攤勻，置入烘箱于≤80℃，真空度≤?0.085Mpa干燥60分鐘，收料、打粉、稱重?？刂坪酶稍餃囟燃皶r間，確保干燥失重在合格范圍內(nèi)。干品水分在15％；
所述的包裝工藝過程為：
干品經(jīng)檢驗合格后方可包裝，每機量500kg混合時間60分鐘；標準量300kg混合時間30分鐘；最小量100kg混合時間30分鐘。雙層塑料袋密封，每桶25kg或20kg，取樣后，用扎口繩將塑料袋口分別扎緊進行包裝；
本發(fā)明的廢液處理為：
先將將丁酯母液收集，供利福霉素S?Na鹽分廠套用，然后將各步廢水收集于廢水池，經(jīng)氧化、沉淀，進入循環(huán)活性污泥系統(tǒng)CRD反應(yīng)，第二次沉淀過濾，污泥干化摻煤燃燒，污水經(jīng)過一系列處理后COD≤300mg/L，色度為80，pH為6～9。
本發(fā)明的廢渣處理為：將母液經(jīng)蒸餾后殘液濃縮至稠狀并趁熱放下，待冷卻凝固后集中焚燒。
作用機制[2]
藥理：抗生素類藥。本品為半合成利福霉素類中的廣譜抗菌藥。對金黃色葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新霉素株），結(jié)核桿菌有較強的抗菌作用。對常見革蘭陰性菌作用弱。其作用機制是抑制菌體內(nèi)核糖核酸聚合酶的活性，從而影響核糖核酸的合成和蛋白質(zhì)代謝，導致細菌生長繁殖停止而達到殺菌作用。 毒理：小鼠靜注本品的LD50為616.7mg/kg。家兔每日靜注30或100mg/kg 7天后，偶見ALT升高，停藥后可逐漸降低，提示長期用藥應(yīng)注意觀察肝功能?？焖凫o脈推注可引起血壓明顯下降，提示臨床宜注意緩慢給藥。
藥代動力學[2]
本品口服吸收不良，故臨床采用肌肉注射或靜脈注射。注射后分布以肝臟和膽汁為最高，在腎、肺、心、脾也可達治療濃度。與其他類抗生素或抗結(jié)核藥尚未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥。
臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥[2]
適用于結(jié)核桿菌感染和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌（MRNCSA）聯(lián)合治療。
不良反應(yīng)[2]
滴注過快時可出現(xiàn)暫時性鞏膜或皮膚黃染。 少數(shù)病人可出現(xiàn)一過性肝臟損害、黃疸及腎損害。 其他不良反應(yīng)有惡心、食欲不振及眩暈，偶見耳鳴及聽力降、過敏性皮炎等。
主要參考資料
[1] CN201010262380.8 一種新的利福霉素鈉的生產(chǎn)工藝
[2] 利福霉素鈉注射液說明書