背景及概述^[1][2]

波生坦(Bosentan)是一種特異性、競爭性的雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑，具有對ETA 和ETB受體的親和作用，與ETA受體的親和力比與ETB受體的親和力稍高。能降低血管壓力，阻止心臟和血管增生，減輕肺纖維化和炎癥，臨床用于治療休息或輕微運動時(功能狀態(tài)評分為Ⅲ或Ⅳ級)出現(xiàn)呼吸困難癥狀的肺動脈高壓患者，以及用于改善運動耐力及相關癥狀。

制劑^[1-2]

一、CN201010573886.0提供一種波生坦膠囊的制備方法，該方法簡便，操作易行。

由于波生坦原料難溶于水，本選擇了水溶性聚合物的固體分散體解決了原料難溶于水的難題，阻止了原料的吸濕，設計并制備得到了一種工藝簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準確、應用方便的波生坦膠囊，該膠囊的制備方法簡單，工藝參數(shù)少、工序環(huán)節(jié)少、生產(chǎn)周期短。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

一種波生坦膠囊，所述的膠囊含有主藥波生坦、固體分散體、填充劑、崩解劑、 粘合劑、潤滑劑。所述的波生坦膠囊其特征是其中各組分的重量配比為：

波生坦        31.25?125

固體分散體    6?15

填充劑        55?80

崩解劑        6?15

粘合劑        適量

潤滑劑        0.4?1.0

制備方法為：

①原輔料分別粉碎過100目篩；

②將固體分散體與波生坦原料混合 均勻，再將混合物倒入裝有填充劑、崩解劑的高速濕法制粒機中，攪拌；

③加入經(jīng)過 處理的適量粘合劑到容器中制成軟材，過14目篩制粒；

④50℃?60℃干燥至水分 2.0?4.5％，14目篩整粒；

⑤加入潤滑劑混合均勻，檢測含量；根據(jù)檢測結(jié)果確定膠囊填裝范圍，進行膠囊填裝，檢測合格后，包裝，即得。

二、CN201110428908.9提供一種波生坦緩釋片劑，更具體地為骨架緩釋片，該緩釋片相比現(xiàn)有普通片劑作用持久(24h)，毒副作用低，用藥次數(shù)減少，體內(nèi)釋藥平緩，血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用， 又能保持在有效濃度范圍之內(nèi)維持療效。一種波生坦緩釋片，基于重量份計，包含如下成分：波生坦活性成分60～300份、骨架材料60～300份、填充劑90～330 份、潤滑劑0.3～6份、pH調(diào)節(jié)劑適量，可含適量潤濕劑。優(yōu)選地，波生坦活性成分125～250份、骨架材料90～160份、 填充劑100～200份、潤滑劑1～3份、pH調(diào)節(jié)劑適量，還可加入適量潤濕劑。CN201110428908.9還提供了一種制備本發(fā)明所述的波生坦骨架緩釋片的方法，如濕法制粒壓片或干法直接壓片。

濕法制粒壓片：稱取處方量波生坦粉碎過100目篩，與輔料混 勻后加適量潤濕劑乙醇水溶液(70％)制軟材，擠壓過20目篩制得濕顆粒，45～50℃干燥整粒，再加入潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻后壓片。干法直接壓片：稱取處方量波生坦及處方量輔料分別粉碎過 100目篩混合，再加入硬脂酸鎂混勻后直接壓片。本發(fā)明優(yōu)選采用干法直接壓片，不僅降低了成本，而且獲得更好的生物利用度和緩釋效果。

制備^[3]

化合物(1)至(2)的轉(zhuǎn)化方法(步驟1)

將氫氧化鈉(1eq)加入到甲苯(7vol)中的乙二醇單叔丁基醚(3eq)中。加入化合物(1)(1eq)，反應混合物于55℃加熱2 小時。反應完成后，以1∶1混合的濃縮HCl和水(0.4vol)將混合 物酸化至pH為2。分離有機層并用水(5vol)洗滌。真空(10mbar) 下于40℃蒸餾出甲苯，得到淺棕色固體產(chǎn)品(化合物(2))(摩爾產(chǎn)率＝90％)。

化合物(2)至(3)的轉(zhuǎn)化方法(步驟2)

將DMSO(10vol)、碳酸鉀(1.2eq)、4-叔丁基苯磺酰胺(1eq) 和化合物(2)(1eq)的混合物于120℃加熱10小時。在反應完成之后，在反應混合物中加入水(25vol)，以酒石酸(1.8eq)的水 (25vol)溶液將反應混合物酸化至pH為3，真空過濾沉淀的固體，并且在真空下(10mbar)于50℃干燥2小時。得到淺棕色固體產(chǎn)品(化合物(3))(摩爾產(chǎn)率＝100％)。

化合物(3)至(4)的轉(zhuǎn)化方法(步驟3)

將甲酸(2vol)中的化合物(3)(1eq)于85℃加熱4小時。將甲苯(8.3vol)加入到反應混合物中，真空(10mbar)下于50℃ 使用甲苯共沸蒸餾掉甲酸。將獲得的棕色稠油放入乙醇中(3.3vol)，加熱回流。將澄清溶液冷卻至25-30℃，攪拌3小時，過濾得到的 固體。將濕固體與乙醇(1.6vol)混合，加熱回流，冷卻至25-30℃。 然后過濾得到的固體(化合物(4))(摩爾產(chǎn)率＝47％)。

化合物(4)至波生坦(i)的轉(zhuǎn)化方法(步驟4)

將化合物(4)(1eq)放入乙醇(2.5vol)中，加入到氫氧化 鈉(3eq)的水(2vol)溶液中。將水(6vol)加入到澄清溶液中， 于25-30℃攪拌1小時。以濃縮的HCl(0.33vol)將反應混合物酸 化至pH5.5，加入水(10vol)，攪拌混合物1小時并過濾。得到白色固體，將其在真空下干燥4小時。得到的波生坦具有的HPLC純 度＝99.71％(摩爾產(chǎn)率＝93％)。

主要參考資料

[1] CN201010573886.0 一種波生坦膠囊及其制備方法

[2] CN201110428908.9 一種波生坦骨架緩釋片及其制備方法

[3] CN200980104551.X 用于制備波生坦的方法