背景及概述^[1]

2'-氯-2,4-二氟苯乙酮是合成伏立康唑的中間體。伏立康唑是由美國(guó)輝瑞(Pfizer)公司在21世紀(jì)初研制開(kāi)發(fā)的一種新型廣譜抗真菌藥物，相比同類(lèi)的三唑類(lèi)抗真菌藥抗菌譜更廣。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

于帶干燥管的50mL三口瓶中加入6.65g(0.05mol)無(wú)水三氯化鋁和9.9ml(0.1mol)間二氟苯，然后緩慢滴加7.7ml(0.1mol)氯乙酰氯，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h，反應(yīng)完畢后冰浴下加入少量水，攪拌放熱，然后放置冰箱冷卻析晶，抽濾，干燥，得18.6g白色固體(產(chǎn)率98%)，mp46-48℃。

報(bào)道二、

準(zhǔn)備干燥、潔凈的1000mL玻璃四口瓶，配好合適的機(jī)械攪拌器，冷凝管和溫度計(jì)，加料前注意檢查氣密性，N2保護(hù)下向反應(yīng)瓶中加入96.5g2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)鎂條，500mL四氫呋喃，開(kāi)動(dòng)攪拌，將反應(yīng)液溫度升溫至30～35℃，攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將該反應(yīng)液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙?；?嗎啉(化合物4)四氫呋喃溶液(90.0g溶于360ml四氫呋喃中)，滴加過(guò)程中溫度控制在0℃，逐滴滴加(每滴約0.05mL，下同)，滴加完畢后，繼續(xù)保溫0℃攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系滴加100mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮除去大部分溶劑后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得到90.6g化合物5(收率：95.1％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(s,1H)，4.64(s,2H)。

報(bào)道三、

在250mL三口燒瓶中加入無(wú)水三氯化鋁8.667g(0.065mol)，間二氟苯6.45mL(0.065mol)，在裝有回流冷凝管(接干燥管和氣體吸收裝置)，攪拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完畢，升溫至50℃～55℃反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，將混合物以細(xì)流狀加入到0.6mol/L的100mL鹽酸冰水溶液中酸解。過(guò)濾，用水洗固體。用正己烷重結(jié)晶，得淡黃色晶體，干燥后8.648g，收率90.8％。毛細(xì)管熔點(diǎn)法測(cè)定mp：47℃～48℃。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201110140453.0三氮唑醇類(lèi)化合物、其制備方法與應(yīng)用

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201711182100.0一種伏立康唑中間體的制備方法

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200410067473.X咪唑芳香醇類(lèi)衍生物及其制備方法和用途