基本描述

(R)-1-Boc-3-羥基哌啶的CAS號是143900-43-0，分子式是C10H19NO3以及分子量為201.26。熔點是43-50°C，沸點是292.3±33.0°C(Predicted)，密度是1.107±0.06g/cm3，閃點是104°C，以及酸度系數(shù)(pKa)是14.74±0.20(Predicted)。一般儲存條件為2-8°C。

圖1 (R)-1-Boc-3-羥基哌啶的結構式。

合成

圖2 (R)-1-Boc-3-羥基哌啶的合成路線[1-3]。

方法一

將（3R）-哌啶-3-醇鹽酸鹽（3.17克，0.023摩爾）在CH2Cl2（40毫升）中的懸浮液用溶于H2O（80毫升）的Na2CO3（5.13克，0 0.048摩爾）處理，然后用二碳酸二鐵/氟丁酯（5.53克，0.025摩爾）和另外的CH2Cl3（24毫升）處理。將所得混合物攪拌21小時。分離各層，并用CH2Cl2（3x50 mL）萃取水相。合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。殘余物通過柱層析（9:1 CH2Cl2:MeOH）純化，得到無色油狀標題化合物（5.07g，定量）。得到產物(R)-1-Boc-3-羥基哌啶，產率（5.07克，定量）。質譜（M+1）：202.0。1H核磁共振（400MHz，氯仿-D）δppm為1.40-1.56（M，2h），1.44（s，9h），1.67-1.80（M，1H）、1.80-1.93（M，1 H）、2.95-3.22（M，2h）、3.47（D，J=5.1Hz，1H），3.51（brs，1H）和3.64-3.78（M，2 H）。

方法二

向DCM（20ml）中的（R）-（+）-3-羥基哌啶鹽酸鹽（1g）懸浮液中加入Et3N（3.04ml），然后在0°C下加入BOC2O（1.75g），并在周末剩余。加入水（50毫升）并用DCM（100毫升）萃取。合并的有機物用水（2x50毫升）洗滌，然后用鹽水（50毫升），干燥（Na2SO4）并濃縮。將殘余物柱化（閃蒸，以0-10%MeOH/DCM的梯度洗脫）。得到產物(R)-1-Boc-3-羥基哌啶，產率：1.55g.1H-NMR（CDCl3）δ3.74-3.69（2H，m），3.56-3.48（1H，m），1.18-3.03（2H、m），1-1.83（1H、m），2.79-1.71（2H），1.55-1.45（1H和m），以及1.43（9H，s）。

方法三

向含（R）-3-羥基哌啶鹽酸鹽（5.0克，36.3毫摩爾）的水/二惡烷（200毫升1:1混合物）的冷卻（0°C）溶液中，分批加入碳酸氫鈉（10.7克，127毫摩爾），然后加入二碳酸二丁酯（9.11克，41.7毫摩爾）。將反應混合物升溫至室溫并攪拌2天。所得懸浮液通過Celite?過濾材料過濾，并用二惡烷洗滌。真空濃縮濾液以除去一半溶劑，然后用2M檸檬酸酸化至pH 3。用DCM（3x100ml）萃取該溶液，干燥合并的有機提取物（MgSO4）并真空濃縮，得到棕色油狀產物(R)-1-Boc-3-羥基哌啶。

方法四

（S） -3-羥基哌啶鹽酸鹽（15克）、二異丙基乙胺（20.9毫升）和4-二甲氨基吡啶（1.33克）在DCM（150毫升）中攪拌并冷卻至0℃。緩慢加入二叔丁基二碳酸酯（26.2克）在DCM（50毫升）中的溶液，并將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物升溫至室溫并攪拌64小時，然后用檸檬酸（2 x 200 ml）和水（2 x 200mL）洗滌。干燥有機層（MgSO4）并濃縮得到產物(R)-1-Boc-3-羥基哌啶。NMR譜（DMSO-d6）為1.20-1.33（m，2H），1.38（s，9H），1.54-1.67（m，1H），1-1.72-1.85（m，1 h），2.53-2.68（m，h），2-2.83（m，2H），3.30-3.42（m，3h），3-3.64（m，6h），3.68-3.79（m，hh），4.79（d，1H）。

應用

哌啶是一類重要的醫(yī)藥中間體，其衍生物是糖尿病藥物、抗抑郁藥物、抗腫瘤藥物、局麻藥物、降壓藥物等多種高附加值藥物的中間體[4]。其中(R)-1-Boc-3-羥基哌啶是一種重要的藥物中間體，在降血壓、抗腫槪、抗球蟲病等醫(yī)藥領域內均有應用[5-6]。然而，制備(R)-1-Boc-3-羥基哌啶的原料3-羥基哌啶價格昂貴，直接導致手性藥物的價格提升，增加患者的經濟負擔。目前使用廉價易得的Ｄ-脯氨酸為起始原料，經過氯化亞諷催化成醋，上BOC基保護環(huán)中的氮原子[7]。在整個實踐過程中，探索關鍵反應的反應機理，并就反應溫度、溶劑、還原劑、催化劑、壓力、反應后處理等多因素對合成(R)-1-Boc-3-羥基哌啶的路線進行了考察，優(yōu)化了反應條件，優(yōu)化后的路線總產率為32.94％，光學純度99.33％，產率高于原路線[8-9]。且與原路線相比，縮短了反應時間，降低了能耗，反應條件溫和，簡化操作，具備了工化化生產的潛力，在一定程度上可有效地降低生產成本。

參考文獻

[1] J.M. Bradshaw, J.M. McFarland, V.O. Paavilainen, A. Bisconte, D. Tam, V.T. Phan, S. Romanov, D. Finkle, J. Shu, V. Patel, T. Ton, X. Li, D.G. Loughhead, P.A. Nunn, D.E. Karr, M.E. Gerritsen, J.O. Funk, T.D. Owens, E. Verner, K.A. Brameld, R.J. Hill, D.M. Goldstein, J. Taunton, Prolonged and tunable residence time using reversible covalent kinase inhibitors, Nat. Chem. Biol. 11(7) (2015) 525-531.

[2] Y. Cao, Y. Huang, L. He, Sustainable Route Toward N-Boc Amines: AuCl3/CuI-Catalyzed N-tert-butyloxycarbonylation of Amines at Room Temperature, ChemSusChem 15(4) (2022) e202102400.

[3] K.S. England, A. Tumber, T. Krojer, G. Scozzafava, S.S. Ng, M. Daniel, A. Szykowska, K. Che, F. von Delft, N.A. Burgess-Brown, A. Kawamura, C.J. Schofield, P.E. Brennan, Optimisation of a triazolopyridine based histone demethylase inhibitor yields a potent and selective KDM2A (FBXL11) inhibitor, MedChemComm 5(12) (2014) 1879-1886.

[4] P.R. Leger, D.X. Hu, B. Biannic, M. Bui, X. Han, E. Karbarz, J. Maung, A. Okano, M. Osipov, G.M. Shibuya, K. Young, C. Higgs, B. Abraham, D. Bradford, C. Cho, C. Colas, S. Jacobson, Y.M. Ohol, D. Pookot, P. Rana, J. Sanchez, N. Shah, M. Sun, S. Wong, D.G. Brockstedt, P.D. Kassner, J.B. Schwarz, D.J. Wustrow, Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of USP7 with In Vivo Antitumor Activity, J. Med. Chem. 63(10) (2020) 5398-5420.

[5] C. Li, Y. Liu, X.-Q. Pei, Z.-L. Wu, Stereo-complementary bioreduction of saturated N-heterocyclic ketones, Process Biochem. (Oxford, U. K.) 56 (2017) 90-97.

[6] R. Oeschger, B. Su, I. Yu, C. Ehinger, E. Romero, S. He, J. Hartwig, Diverse functionalization of strong alkyl C-H bonds by undirected borylation, Science (Washington, DC, U. S.) 368(6492) (2020) 736-741.

[7] M. Suresh Babu, A. Raghunadh, K. Ramulu, V.H. Dahanukar, U.K. Syam Kumar, P. Kumar Dubey, A Practical and Enantiospecific Synthesis of (-)-(R)- and (+)-(S)-Piperidin-3-ols, Helv. Chim. Acta 97(11) (2014) 1507-1515.

[8] L. Tong, P. Song, K. Jiang, L. Xu, T. Jin, P. Wang, X. Hu, S. Fang, A. Gao, Y. Zhou, T. Liu, J. Li, Y. Hu, Discovery of (R)-5-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(methylamino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-(piperidin-3-yloxy)picolinonitrile, a novel CHK1 inhibitor for hematologic malignancies, Eur. J. Med. Chem. 173 (2019) 44-62.

[9] X. Zhang, X. Sheng, J. Shen, S. Zhang, W. Sun, C. Shen, Y. Li, J. Wang, H. Lv, M. Cui, Y. Zhu, L. Huang, D. Hao, Z. Qi, G. Sun, W. Mao, Y. Pan, L. Shen, X. Li, G. Hu, Z. Gong, S. Han, J. Li, S. Chen, R. Tu, X. Wang, C. Wu, Discovery and Evaluation of Pyrazolo[3,4-d]pyridazinone as a Potent and Orally Active Irreversible BTK Inhibitor, ACS Med. Chem. Lett. 11(10) (2020) 1863-1868.