研究背景

阿法替尼是一種口服給藥的酪氨酸激酶ErbB家族不可逆抑制藥。兩項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與培美曲塞+順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱+順鉑(LUX-Lung 6)化療相比，阿法替尼可顯著延長(zhǎng)EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，患者報(bào)告的咳嗽和呼吸困難癥狀以及健康相關(guān)生活質(zhì)量也優(yōu)于化療組。阿法替尼于2013年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，一線治療伴EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變的晚期非小細(xì)胞肺癌[1]。本篇我們所介紹化合物阿法替尼中間體化學(xué)名稱(chēng)為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺，分子式與分子量分別為C₁₈H₁₄ClFN₄O₄，404.78，常溫常壓下表現(xiàn)為白色至近白色粉末。

制備方法

在非質(zhì)子有機(jī)溶劑環(huán)境下，利用非磷試劑制備的Vislmeier試劑和4-羥基-5-氟-6-硝基喹唑啉進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入以上述非質(zhì)子有機(jī)溶劑為溶劑的3-氯-4-氟苯胺溶液進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)束后加水混勻并靜置分層后，依次經(jīng)洗滌，減壓濃縮干燥得最終產(chǎn)物阿法替尼中間體。整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程無(wú)廢棄物產(chǎn)生，所用非質(zhì)子有機(jī)溶劑可回收再利用，因此該生產(chǎn)方法具有生產(chǎn)過(guò)程環(huán)保，符合清潔生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，最終所得阿法替尼中間體的收率可達(dá)83-89%，純度達(dá)98%以上[2]。

以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈為原料, CuI為催化劑，在微波促進(jìn)下與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行加成反應(yīng)后，再與甲酰胺發(fā)生串聯(lián)的胺化和縮合環(huán)化反應(yīng)也可合成阿法替尼中間體。在CuI用量為20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物質(zhì)的量為基準(zhǔn)，下同)和微波促進(jìn)下，n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈)：n(3-氯-4-氟苯胺)=1：1，回流反應(yīng)20 min，制備得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，收率93.8%；在CuI與4-羥基-L-脯氨酸用量均為10%[以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物質(zhì)的量為基準(zhǔn)，下同]和微波促進(jìn)下，n[2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒]：n(甲酰胺)=1：2，80 ℃反應(yīng)10 min可以96.4%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物阿法替尼中間體[3]。

測(cè)定方法

文獻(xiàn)報(bào)道了一種用高效液相色譜法測(cè)定阿法替尼中間體含量的方法，用于阿法替尼中間體的質(zhì)量控制，是以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱(C18，4.6×250mm，3μm)，以磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉和四丁基硫酸氫銨組成的緩沖鹽溶液為流動(dòng)相A，以乙腈為流動(dòng)相B，梯度洗脫，以檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，柱溫為25～35℃，進(jìn)行高效液相色譜法分析測(cè)定。本發(fā)明的分析檢測(cè)方法可以有效的將阿法替尼中間體及其雜質(zhì)分開(kāi)，而且該方法具有分離度高，重復(fù)性及耐用性好，分析時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果穩(wěn)定可靠的優(yōu)點(diǎn)[4]。

應(yīng)用

阿法替尼中間體經(jīng)取代，還原，酰化反應(yīng)可以制得抗腫瘤藥Afatinib。結(jié)果 顯示目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1 H-NMR譜和質(zhì)譜確證，總收率為66%。所作合成工藝與文獻(xiàn)報(bào)道的工藝比較，新工藝步驟短，成本低廉，操作簡(jiǎn)單，所研制的合成工藝路線各步收率均較高，無(wú)需特殊試劑和條件，預(yù)期適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求[5]。

參考文獻(xiàn)

[1]安富榮,王淑萍,歸小龍.晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療新藥阿法替尼[J].中國(guó)藥師, 2015, 000(001):136-138.DOI:10.3969/j.issn.1008-049X.2015.01.048.

[2]袁相富.一種N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生產(chǎn)方法:CN202010442106.2[P].CN111548314A.

[3]劉長(zhǎng)春,顧言語(yǔ),梁恩.微波促進(jìn)下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成[J].精細(xì)化工, 2019, 36(4):5.DOI:10.13550/j.jxhg.20180609.

[4]張貴民,崔本杰,李小飛.一種用高效液相色譜法測(cè)定阿法替尼中間體含量的方法:CN201610406784.7[P].CN107490646A.

[5]吳淑慧,楊博,趙玲.抗腫瘤藥阿法替尼的合成[J].武漢工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào), 2020, 039(001):37-39,43.