背景及概述^[1]

達沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，分子式C22H26ClN7O2S.H2O，分子量506.02， 用于已經(jīng)治療包括甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐藥或不能耐 受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細胞急變期和髓細 胞急變期)的成人患者。在已批準上市的藥物中，Sprycel是種能夠抑制 多種構型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥。在納摩爾濃度，該藥能抑制 Bcr?Abl，SRC激酶家族(SRC，LCK，YES，F(xiàn)YN)，c?KIT，EPHA2和PDGFR?B 等多種激酶。通過抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨 髓中白血病細胞的增殖。具有療效較持久、安全性較高的優(yōu)點，已在全世界大 多數(shù)國家被批準使用。

目前已上市的達沙替尼產(chǎn)品只有口服片劑。對于Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為100mg，每日1次。作為口服片劑而言，其起效劑量大且用藥頻率高，生物利用度有限，有相關文獻表明其臨床治療AUC0-t值為409.2ng*h/mL，Amax為122.5ng/mL。

達沙替尼在臨床治療中出現(xiàn)的血液學不良反應主要表現(xiàn)為貧血、白細胞尤其是中性粒細胞(ANC)減少以及血小板減少。非血液學不良反應主要表現(xiàn)為液體潴留、胃腸道反應、心血管不良反應、流感樣癥狀以及生化代謝的異常。達沙替尼的不良反應與給藥劑量有關。臨床應用中，出現(xiàn)較嚴重的不良反應時，應立即停止服用藥物，待癥狀恢復后再降低藥物劑量進行治療。

基于上述原因，需要發(fā)展一種達沙替尼新劑型。

制劑^[2-5]

報道一、

一種達沙替尼納米乳及其制備方法，包括如下步驟：

稱取0.35g達沙替尼，5g三乙酸甘油酯，7g聚氧乙烯氫化蓖麻油，3g聚乙二醇 200混合并渦旋振蕩混合均勻，得到混合溶液，離心取上清相作為混合油相逐步滴入 60ml水中。磁力攪拌轉速為1000rpm，控制體系溫度為30℃，攪拌20min，即得到達沙替尼納米乳。

報道二、

一種達沙替尼組合物片劑，所述片劑的成分按重量百分比計包括：達沙替尼晶體 24％、乳糖32％、微晶纖維素30.7％、羥丙纖維素3.5％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9％、硬脂酸鎂 0.8％。

一種上述的達沙替尼組合物片劑的制備方法，包括以下步驟：

步驟一、按重量百分比，將達沙替尼晶體與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉在300r/min的轉速下，混合均勻，粉碎，過100目的篩網(wǎng)，得到100目的混合物顆粒；

步驟二、將羥丙纖維素加入體積比為1:1的純化水和乙醇中，攪拌均勻得到制粒液 體，將制粒液體加入混合物顆粒中，攪拌均勻，過濾、制粒，得到濕顆粒，將濕顆粒在60℃下 干燥得到干顆粒，控制干顆粒游離水分≤1.2％；將所述干顆粒過20目的篩網(wǎng)，得到20目的 干顆粒；所述羥丙纖維素與體積比為1:1的純化水和乙醇的重量比為1:1；

步驟三、向所述20目的干顆粒中加入硬脂酸鎂，攪拌均勻，得到混合物；

步驟四、將步驟三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后進行壓片，并對所 述壓片進行包衣，得到達沙替尼組合物片劑；所述壓片的硬度為5kgf；所述包衣使所述壓片 增重2wt％；所述包衣采用的包衣液為15wt％的Opadry II的水溶液。

報道三、

（1）達沙替尼、硫酸鈣、碳酸鈣分別過100目篩，處方量稱取，與二氧化硅混合均勻， 加入水適量，制粒，50℃干燥，18目篩整粒；

（2）將過篩后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

報道四、

制成1000片達沙替尼片

配方組成：

制備方法：

1）混合

按處方量稱取羥丙甲基纖維素、一水乳糖和1/2量的乙基纖維素，混合均勻； 再加入達沙替尼原料混合10分鐘，按等量遞增的原則將剩余的乙基纖維素和聚 乙二醇4000，微晶纖維素與上述混合物混合20分鐘，備用。

2）制粒

用乙醇制軟材，過20目篩制粒，置于50～60℃干燥，1.5小時；過20目篩 整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合10分鐘，混合均勻，加入處方 量的硬脂酸鎂，混合5分鐘，備用。

3）壓片

將混合好的物料加入壓片機加料斗中，調節(jié)片重，限度要求：硬度11～13千克； 脆碎度小于1%，片重差異±5%。

報道五、

達沙替尼脂質體的制備。

具體制備過程如下：

步驟(1)，精密稱量479.9mg膽固醇，160.9mg氫化豆磷脂和160.8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，加入適量乙醇充分溶解混合，得到脂質的乙醇混合溶液；

步驟(2)，將步驟(1)所得乙醇混合溶液加入10ml pH為4.0～6.0的300mM硫酸銨緩沖液，并置于70攝氏度中攪拌水浴30分鐘，充分水合脂質，得到較均勻的脂質體混懸液；

步驟(3)，利用脂質體擠出儀，將步驟(2)所得脂質體混懸液依次擠壓通過孔徑為200nm，100nm，80nm，50nm聚碳酯膜各10次，最終得到粒徑大小約為70nm左右，粒徑分布均勻的空白脂質體；

步驟(4)，將步驟(3)所制得的脂質體置于截留分子量為10000的透析袋中，以與人體等滲的10％的蔗糖水溶液作為透析介質，樣品與透析介質體積比為1:1000，透析期間換三次透析液，完全除去脂質體外水相中的硫酸銨，得到由10％的蔗糖組成的外水相，以及由硫酸銨溶液組成的內(nèi)水相，和磷脂雙分子層構成空白脂質體，脂質體內(nèi)外水相具有一定的pH和硫酸銨濃度梯度。具體地，空白脂質體內(nèi)水相為硫酸銨水溶液(pH4.0～6.0，硫酸銨濃度300mM)、空白脂質體外水相為質量分數(shù)10％蔗糖水溶液。

步驟(5)，將步驟(4)中所得的內(nèi)水相為硫酸銨溶液的空白脂質體混懸液，與含量為4mg/ml的達沙替尼鹽酸鹽水溶液，按照體積比為1:1混合，并于50-60攝氏度中孵育10-30分鐘，得到內(nèi)水相含達沙替尼的脂質體；

步驟(6)，將脂質體置于截留分子量為10000的透析袋中，以與人體等滲的10％的蔗糖水溶液作為透析介質，透析法除去未進入內(nèi)水相的達沙替尼，得到達沙替尼脂質體。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201110386631.8 一種達沙替尼片

[2] [中國發(fā)明] CN201910379520.0 一種透明水分散型達沙替尼納米乳及其制備方法

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201610122441.8 一種達沙替尼組合物片劑及其制備方法

[4] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201310382735.0 一種達沙替尼片劑及其制備工藝

[5] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201710657227.7 達沙替尼脂質體制劑及其制備方法