背景及概述^[1]

達(dá)沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學(xué)品?；瘜W(xué)名稱 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻 唑甲酰胺，分子式為C22H26ClN7O2S，分子量為488.01。達(dá)沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城 染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

制備^[1]

一種達(dá)沙替尼的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰 胺：室溫下，將1.50kg 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6- 二氯-2- 甲基嘧啶加入到50L反應(yīng)釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌降溫至-5℃～10℃， 反應(yīng)液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應(yīng)液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量 為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加 完后使反應(yīng)液在-5℃～10℃下反應(yīng)1～2h，將反應(yīng)液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應(yīng)液，至 HPLC檢測(cè)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2- 甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應(yīng)液降溫至-10℃～10℃，滴加 濃度為4mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過(guò) 濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2- [(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；

(2)制備達(dá)沙替尼粗品：常溫下，將1.60kg步驟(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)- 2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgN-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙 胺加入50L反應(yīng)釜中，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液攪拌升溫至70～75 ℃，繼續(xù)攪拌，待HPLC檢測(cè)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻 唑甲酰胺/達(dá)沙替尼的量低于0.5％時(shí)，開(kāi)始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷， 攪拌0.5～1.0h，過(guò)濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥 后的濾餅加入反應(yīng)釜，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過(guò)濾物料， 所得濾液加入反應(yīng)釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過(guò) 濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達(dá)沙替尼粗品1.9kg，收 率96％；

(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無(wú)水甲醇加入 反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，再攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并 在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的 方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降 至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過(guò)濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升 溫的方式進(jìn)行干燥，先在38～42℃下干燥至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥至濾餅 恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥至濾餅恒重，即得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品1.252kg，收率 65.9％，HPLC檢測(cè)雜質(zhì)含量小于0.1％。

適應(yīng)癥^[2]

本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

藥理作用^[2]

藥效學(xué)特點(diǎn)藥物治療學(xué)分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：LOIXE06達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin(EPH)受體激酶和PDGF β受體。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。體外研究中，達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥：BCR-ABL過(guò)表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN，HCK)在內(nèi)的其他信號(hào)通道，以及多藥耐藥基因過(guò)表達(dá)。此外，達(dá)沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展，同時(shí)延長(zhǎng)了荷瘤小鼠（源于生長(zhǎng)在不同部位的患者CML細(xì)胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的生存期。

毒理研究^[2]

臨床前安全性數(shù)據(jù)在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進(jìn)行的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)達(dá)沙替尼的非臨床安全性特點(diǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個(gè)靶器官。在大鼠中，伴隨著骨髓的變化，紅細(xì)胞指標(biāo)出現(xiàn)了最少至輕度的降低；類似的變化還出現(xiàn)在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變?cè)谕Ｖ怪委熀蠖际强赡娴?。在治療最?個(gè)月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在一項(xiàng)針對(duì)猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對(duì)猴或大鼠的重復(fù)給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中，達(dá)沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長(zhǎng)表皮出血時(shí)間，但是不會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性出血。在應(yīng)用hERG和浦肯野纖維法進(jìn)行的體外達(dá)沙替尼活性分析表明，該藥可能會(huì)延長(zhǎng)心室復(fù)極(QT間期)。然而，一項(xiàng)基于猴（清醒狀態(tài)下接受遙測(cè)）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。達(dá)沙替尼在體外細(xì)菌細(xì)胞分析（Ames試驗(yàn)）中不具有致突變性，同時(shí)，在一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達(dá)沙替尼在體外對(duì)分裂的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞具有致畸性。尚未研究達(dá)沙替尼對(duì)男性和女性生育力的影響。然而，在多個(gè)種屬中完成的重復(fù)劑量毒性研究結(jié)果提示，達(dá)沙替尼可能會(huì)潛在地?fù)p害生殖功能和生育力。在雄性動(dòng)物中獲得的作用證據(jù)包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達(dá)沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類動(dòng)物的卵巢囊腫和卵巢肥大。在一項(xiàng)常規(guī)的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中，達(dá)沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導(dǎo)致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中，達(dá)沙替尼同樣也導(dǎo)致了胚胎死亡，同時(shí)伴有大鼠產(chǎn)仔數(shù)的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應(yīng)均發(fā)生在不會(huì)導(dǎo)致母體毒性的劑量水平下，表明達(dá)沙替尼在著床至器官形成這段時(shí)間內(nèi)是一種選擇性的生殖毒物。在小鼠中，達(dá)沙替尼可以導(dǎo)致免疫抑制，該效應(yīng)與劑量相關(guān)，且通過(guò)劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項(xiàng)針對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞的體外中性紅攝取光毒性試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達(dá)沙替尼，使其暴露達(dá)到最多3倍于人接受推薦的治療劑量(根據(jù)AUC)后的暴露時(shí)，被認(rèn)為在體內(nèi)不具有光毒性。尚未進(jìn)行針對(duì)達(dá)沙替尼的致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

基于229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國(guó)患者）評(píng)價(jià)了達(dá)沙替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。吸收：達(dá)沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值濃度?？诜?，在25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露(AUCτ)的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達(dá)沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時(shí)。來(lái)自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達(dá)沙替尼可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加14%。服用達(dá)沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。分布：在患者中，達(dá)沙替尼具有較大的表觀分布容積(2505L)，表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗(yàn)表明，達(dá)沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96%。代謝：達(dá)沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個(gè)酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼的健康受試者中，原形達(dá)沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29%。血漿濃度和在體外測(cè)定的活性表明，達(dá)沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負(fù)責(zé)達(dá)沙替尼代謝的酶。達(dá)沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時(shí)間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼不能抑制CYPIA2、2A6、286、2C8、2C9、2C19、2D6或2EI。達(dá)沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。清除：該藥主要通過(guò)糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服[14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼后，大約89%劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4%和85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達(dá)沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1%和19%，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。肝腎功能損害：一項(xiàng)達(dá)沙替尼單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究本品對(duì)肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量，其劑量相當(dāng)于健康受試者接受70mg劑量。對(duì)于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的中度肝損害受試者，其達(dá)沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47%和8%。對(duì)于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的重度肝損害受試者，其達(dá)沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43%和28%。達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物很少通過(guò)腎臟清除。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201710514943.X 一種達(dá)沙替尼的制備方法

[2] 達(dá)沙替尼片說(shuō)明書(shū)