背景及概述^[1]

達沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學品?；瘜W名稱 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻 唑甲酰胺，分子式為C22H26ClN7O2S，分子量為488.01。達沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城 染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

制備^[1]

一種達沙替尼的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰 胺：室溫下，將1.50kg 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6- 二氯-2- 甲基嘧啶加入到50L反應釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮氣保護,攪拌降溫至-5℃～10℃， 反應液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量 為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加 完后使反應液在-5℃～10℃下反應1～2h，將反應液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應液，至 HPLC檢測2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2- 甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應液降溫至-10℃～10℃，滴加 濃度為4mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過 濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2- [(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；

(2)制備達沙替尼粗品：常溫下，將1.60kg步驟(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)- 2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgN-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙 胺加入50L反應釜中，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，氮氣保護，將反應液攪拌升溫至70～75 ℃，繼續(xù)攪拌，待HPLC檢測N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻 唑甲酰胺/達沙替尼的量低于0.5％時，開始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷， 攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥 后的濾餅加入反應釜，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過濾物料， 所得濾液加入反應釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過 濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達沙替尼粗品1.9kg，收 率96％；

(3)精制達沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入 反應釜，攪拌，氮氣置換，邊攪拌邊升溫至回流，再攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并 在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的 方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降 至5～10℃后，恒溫攪拌0.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升 溫的方式進行干燥，先在38～42℃下干燥至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥至濾餅 恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥至濾餅恒重，即得到達沙替尼終產(chǎn)品1.252kg，收率 65.9％，HPLC檢測雜質(zhì)含量小于0.1％。

適應癥^[2]

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

藥理作用^[2]

藥效學特點藥物治療學分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：LOIXE06達沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin(EPH)受體激酶和PDGF β受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN，HCK)在內(nèi)的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。在使用鼠CML模型所單獨進行的體內(nèi)試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源于生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的生存期。

毒理研究^[2]

臨床前安全性數(shù)據(jù)在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進行的體外和體內(nèi)試驗中對達沙替尼的非臨床安全性特點進行了評價。主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個靶器官。在大鼠中，伴隨著骨髓的變化，紅細胞指標出現(xiàn)了最少至輕度的降低；類似的變化還出現(xiàn)在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變在停止治療后都是可逆的。在治療最多9個月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在一項針對猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對猴或大鼠的重復給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中，達沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長表皮出血時間，但是不會導致自發(fā)性出血。在應用hERG和浦肯野纖維法進行的體外達沙替尼活性分析表明，該藥可能會延長心室復極(QT間期)。然而，一項基于猴（清醒狀態(tài)下接受遙測）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。達沙替尼在體外細菌細胞分析（Ames試驗）中不具有致突變性，同時，在一項體內(nèi)大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達沙替尼在體外對分裂的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞具有致畸性。尚未研究達沙替尼對男性和女性生育力的影響。然而，在多個種屬中完成的重復劑量毒性研究結(jié)果提示，達沙替尼可能會潛在地損害生殖功能和生育力。在雄性動物中獲得的作用證據(jù)包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類動物的卵巢囊腫和卵巢肥大。在一項常規(guī)的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中，達沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中，達沙替尼同樣也導致了胚胎死亡，同時伴有大鼠產(chǎn)仔數(shù)的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應均發(fā)生在不會導致母體毒性的劑量水平下，表明達沙替尼在著床至器官形成這段時間內(nèi)是一種選擇性的生殖毒物。在小鼠中，達沙替尼可以導致免疫抑制，該效應與劑量相關(guān)，且通過劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項針對小鼠成纖維細胞的體外中性紅攝取光毒性試驗中，達沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達沙替尼，使其暴露達到最多3倍于人接受推薦的治療劑量(根據(jù)AUC)后的暴露時，被認為在體內(nèi)不具有光毒性。尚未進行針對達沙替尼的致癌性研究。

藥代動力學^[2]

基于229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國患者）評價了達沙替尼的藥代動力學。吸收：達沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時內(nèi)達到峰值濃度?？诜?，在25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露(AUCτ)的增加大約與劑量的增加呈正比?；颊咧羞_沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時。來自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達沙替尼可使達沙替尼的平均AUC增加14%。服用達沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。分布：在患者中，達沙替尼具有較大的表觀分布容積(2505L)，表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗表明，達沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96%。代謝：達沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[14C]標記的達沙替尼的健康受試者中，原形達沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29%。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負責達沙替尼代謝的酶。達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達沙替尼不能抑制CYPIA2、2A6、286、2C8、2C9、2C19、2D6或2EI。達沙替尼不是人類CYP酶的誘導劑。清除：該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服[14C]標記的達沙替尼后，大約89%劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4%和85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1%和19%，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。肝腎功能損害：一項達沙替尼單劑量藥代動力學研究本品對肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量，其劑量相當于健康受試者接受70mg劑量。對于相當于調(diào)整劑量為70mg的中度肝損害受試者，其達沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47%和8%。對于相當于調(diào)整劑量為70mg的重度肝損害受試者，其達沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43%和28%。達沙替尼及其代謝產(chǎn)物很少通過腎臟清除。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201710514943.X 一種達沙替尼的制備方法

[2] 達沙替尼片說明書