背景及概述^[1][2]

二甲氨基乙醛縮二乙醇含有活潑的氨基，能夠發(fā)生酰胺化、成鹽等反應(yīng)，是重要的醫(yī)藥中間體，特別是在深海海綿生物堿，嘲噪生物堿和他汀類降脂藥物合成方面。如果吸入二甲氨基乙醛縮二乙醇，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

應(yīng)用

二甲氨基乙醛縮二乙醇含有活潑的氨基，是重要的醫(yī)藥中間體，如可用于合成馬來酸阿法替尼。法替尼是由德國的勃林格殷翰姆公司研發(fā)的一種多靶點的口服小分子藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。

它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。該藥在2013年7月12日通過美國FDA的審批。商品名為Gilotrif。馬來酸阿法替尼(I)，化學(xué)名為4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨 基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二馬來酸鹽。勃

林格殷格翰公司的原研中國專利CN1867564B號報道了阿法替尼的制備方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)為起始原料，在堿性催化劑叔丁醇 鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃發(fā)生鹵素氟的取代反應(yīng)，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中間體(1)經(jīng)過6-位的硝基還原，得到 相應(yīng)的氨基化合物(2)；該化合物(2)與二乙基磷乙酸發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到中間體(3)，該中 間體(3)經(jīng)過與二甲胺基乙醛縮二乙醇發(fā)生Wittig-Horner-Emmons反應(yīng)，得到阿法替尼 (I)。

結(jié)合其他文獻分析，都是以起始物料V與手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃對接，然 后進行后續(xù)反應(yīng)，得到阿法替尼。實驗發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有文獻存在以下缺陷：手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃價格較貴，且在后續(xù)多步反應(yīng)中損失較大；以中間體3進行的Wittig-Horner-Emmons反應(yīng)產(chǎn)生的終產(chǎn)品I，雜質(zhì)較多，不易除 去。針對以上問題，尋找更經(jīng)濟、實用的路線合成阿法替尼，非常有必要。

有研究開發(fā)一種阿法替尼中間體化合物Ⅱ的制備方法，包括如下步驟：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺還原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再與二乙磷乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)得Ⅲ，再與二甲氨基乙醛縮二乙醇發(fā)生Wittig-Horner-Emmons反應(yīng)得關(guān)鍵中間體Ⅱ。

主要參考資料

[1] CN201610406764.X種阿法替尼制備方法

[2] 系列氨基乙醛縮醇化合物的合成