背景及概述^[1][2]

鹽酸吉西他濱，化學(xué)名為2'-脫氧-2'，2'-二氟胞苷鹽酸鹽（β-異構(gòu)體），是美國(guó)禮來(lái)公司研發(fā)的核苷類抗代謝抗腫瘤藥物。其與鉑類聯(lián)合是當(dāng)今治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，在美國(guó)已成為胰腺癌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”；在歐洲已被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期乳腺癌的二線治療。此外，其還被試用于膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌等。

藥理作用^[8]

鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥。主要?dú)幱赟期（DNA合成）的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過(guò)渡的進(jìn)程。在細(xì)胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。其細(xì)胞毒活性就來(lái)源于這兩種核苷抑制DNA合成的聯(lián)合作用。二磷酸吉西他濱可抑制核糖核苷酸還原酶，而該酶催化DNA合成過(guò)程中生成三磷酸脫氧核苷的化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致脫氧核苷酸（包括dCTP）的濃度降低；三磷酸吉西他濱可與dCTP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到DNA上，而細(xì)胞中dCTP濃度的降低（由其二磷酸鹽的作用而產(chǎn)生）可促進(jìn)三磷酸吉西他濱與DNA的結(jié)合，阻止DNA的進(jìn)一步合成。另外，DNA聚合酶ε并不能夠清除吉西他濱核苷酸和修復(fù)合成過(guò)程中的該DNA鏈。

合成路線^[1][2][3]

合成路線1：

以（3R）/（3S）-3-羥基-2，2-二氟-3-（2，2-二甲基二氧環(huán)戊-4-基）丙酸乙酯（2α/β）為起始原料，在對(duì)甲苯磺酸催化下水解，80~15℃蒸餾環(huán)合生成2-脫氧-2，2氟-D-呋喃核糖-1-酮（3α/β），上聯(lián)苯甲酰保護(hù)基生成了2-脫氧2，2-二氟-3，5-二-（4-苯基）苯甲?；?D-呋喃核糖-1-酮（4），后經(jīng)三（叔丁氧基）氫化鋁鋰還原得2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二-（4-苯基）苯甲?；?D-呋喃核糖（5α/β），與甲烷磺酰氯反應(yīng)，結(jié)晶得到α富集的2-脫氧-2，2-二氟甲磺?；?3，5-二-（4-苯基）苯甲?；?D-呋喃核糖（6α/β），與硅烷化的胞嘧啶縮合，脫硅烷基，用乙醇回流處理得β-2′-脫氧-2′，2′-二氟-3′，5′-二-（4-苯基）苯甲酰基-胞苷（7β），在甲醇鈉催化下用甲醇脫保護(hù)，用鹽酸成鹽即生成鹽酸吉西他濱（1）。其合成路線如下。

合成路徑2：

以2-脫氧-2，2-二氟-D-赤型呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯經(jīng)還原得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯（2α/β），和甲磺酰氯反應(yīng)得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯-l-甲磺酸酯（3α/β），與胞嘧啶縮合得2’-脫氧-2’，2’二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯（4α/β），然后在含氨甲醇中脫苯甲酰保護(hù)基、成鹽得2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷鹽酸鹽（5α/β），在丙酮-水混合溶劑中析晶分離得鹽酸吉西他濱1（即5β）。其合成路線如下。

合成路徑3：

將N-保護(hù)的胞苷在三氟化硼-乙醚絡(luò)合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’，5’和N-保護(hù)的-2，2’-失水胞苷四氟硼酸鹽，在弱堿水溶液的作用下，開(kāi)環(huán)生成3’，5’和N-保護(hù)的2’-阿糖胞苷，3’，5’和N-保護(hù)的2-阿糖胞苷經(jīng)氧化得3’，5’和N-保護(hù)的2’-酮基胞苷，再在脫氧氟代試劑的作用下轉(zhuǎn)化為3’，5’和N-保護(hù)的2’-脫氧-2’-二氟胞苷，最后經(jīng)脫保護(hù)后，再經(jīng)鹽酸處理制得鹽酸吉西他濱。其合成路徑如下。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

1. 靜脈給藥：吉西他濱靜脈給藥后迅速分布至全身，在細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶的作用下變成活性的吉西他濱三磷酸鹽而發(fā)揮抗腫瘤作用，其動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表。在體內(nèi)的吉西他濱胞嘧啶核苷脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的最終代謝產(chǎn)物（dFdU）從尿液（90%）或糞便（10%）排泄。吉西他濱的人體血漿蛋白結(jié)合率低（≤10%）。

2. 胸、腹腔給藥：胸、腹腔給藥主要針對(duì)生長(zhǎng)于腹腔中的惡性腫瘤如胰腺癌、卵巢癌等。以12.5mg/kg腹腔給藥后，有一個(gè)吸收進(jìn)入血液的過(guò)程，給藥后15min達(dá)血漿Cmax為（7.2±6.4）μg/ml，然后快速下降，至30min時(shí)的血藥濃度為（4.3±1.4）μg/ml，30min后血藥濃度又逐步回升，在90-180min內(nèi)維持5.0μg/ml的穩(wěn)態(tài)水平。腹腔給藥后吉西他濱半衰期101.6min，腹腔AUC與血漿AUC的比值為12.5±3.2，給藥后3h內(nèi)70%被吸收進(jìn)入血漿，6h內(nèi)90%被吸收進(jìn)入血漿。

臨床評(píng)價(jià)^[5][6][7]

1. 鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)：38例不能手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，用鹽酸吉西他濱1000m/平方公尺（第1、8天）于60 min內(nèi)靜脈滴注，順鉑25 mg/平方公尺（第l、2、3天）靜脈滴注，21d為1周期，治療2~4個(gè)周期后評(píng)價(jià)；近期療效評(píng)價(jià)為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)，以疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、中位生存期(MST)和l年生存率為遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)。結(jié)果：CR 0例，PR 17例，SD 12例，PD 9例，總有效率(PR+CR)為44.7%(17/38)；TTP為4個(gè)月、MST為9個(gè)月和l年生存率為47.3%(18/38)。主要不良反應(yīng)為Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制和惡心嘔吐。鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效肯定，耐受性較好。

2. 吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：34例接受過(guò)蔥環(huán)和/或紫杉類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案治療，吉西他濱1000mg/m²靜脈滴注30min,d₁、d₈，長(zhǎng)春瑞濱25mg/m²靜脈推注，d₁、d₈，每2l天重復(fù)一次。結(jié)果：全組34例共完成109個(gè)周期的治療，中位數(shù)3周期，范圍1~6周期；均可評(píng)價(jià)療效。沒(méi)有完全緩解的病例，部分緩解9例，病情穩(wěn)定19例，病情進(jìn)展6例，客觀有效率（完全緩解+部分緩解）26.47%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間5.4個(gè)月，中位生存期17.8個(gè)月；1年生存率68%（95%可信區(qū)間為50%~86%）2年生存率46%（95%可信區(qū)間為26%~66%）。

3. 鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑（DDP）、強(qiáng)的松（PDN）治療復(fù)發(fā)性或難治性進(jìn)展型非霍奇金淋巴瘤：鹽酸青西他濱1000mg/m²，d1，d8，靜脈滴注；DDP 25mg/m² dl-3，靜脈滴注；PDN 60mg/m²，d1-5，口服。以3-4周為一個(gè)化療周期。15例復(fù)發(fā)性或難治性進(jìn)展型非霍奇金淋巴瘤患者療程不少于3個(gè)周期。結(jié)果: 15例患者中,11例獲得緩解，占73.3%。其中完全緩解（CR）5例，部分緩解（PR）6例。6例具有B類癥狀的患者中，4例癥狀消失，1例明顯改善，1例無(wú)改善。化療毒副作用主要為輕度的胃腸道反應(yīng)，極少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。說(shuō)明鹽酸吉西他濱聯(lián)合 DDP PDN對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性進(jìn)展型非霍奇金淋巴瘤有較好的近期療效，能明顯改善患者癥狀，且大部分患者可以承受其毒性。

適應(yīng)癥^[8]

適用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。

規(guī)格^[8]

1g

用法用量^[8]

1. 成人推薦吉西他濱劑量為1000mg/m2靜脈滴注30分鐘，每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周，每四周重復(fù)一次。依據(jù)病人的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。

2. 配制方法：每瓶（含吉西他濱200mg）至少注入0.9%氯化鈉注射液5ml（含吉西他濱濃度≤40mg/ml），振搖使溶解，給藥時(shí)所需藥量可用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋，配制好的吉西他濱溶液應(yīng)貯存在室溫并在24小時(shí)內(nèi)使用，吉西他濱溶液不得冷藏，以防結(jié)晶析出。

不良反應(yīng)^[8]

1. 血液系統(tǒng)：由于吉西他濱具有骨髓抑制作用，因此應(yīng)用吉西他濱后可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。骨髓抑制常常為輕到中度，多為中性粒細(xì)胞減少。血小板減少也比較常見(jiàn)。

2. 消化系統(tǒng)：約2/3的病人發(fā)生肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶的異常，但多為輕度，非進(jìn)行性損害，無(wú)需停藥。肝功能受損的病人使用吉西他濱應(yīng)特別警慎。據(jù)報(bào)道，約1/3的病人出現(xiàn)惡心和嘔吐反應(yīng)，20%的病人需藥物治療，極少是劑量限制性毒性，并且很容易用抗嘔吐藥物控制。

3. 腎臟：近一半的病人用藥后可出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但極少伴有臨床癥狀和血清肌酐與尿素氮的變化，然而，報(bào)告有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。因此，對(duì)于已有腎功能損害的病人，使用吉西他濱應(yīng)特別謹(jǐn)慎（參見(jiàn)劑量和使用方法）。4. 過(guò)敏：約25%的病人可有皮疹，10%的病人可出現(xiàn)瘙癢，通常皮疹輕度，非劑量限制性毒性，局部治療有效，極少報(bào)道有脫皮，水泡和潰瘍。滴注吉西他濱過(guò)程中，不到1%的病人可發(fā)生支氣管痙攣，痙攣一般為輕度，且持續(xù)短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療，已知對(duì)鹽酸吉西他濱高度敏感的病人應(yīng)嚴(yán)禁使用（參見(jiàn)禁忌）。有報(bào)告約10%的病人在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生呼吸困難，這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕，幾乎很少需要調(diào)整劑量，大多無(wú)需特殊治療，其發(fā)病機(jī)制不清，與吉西他濱的關(guān)系也不清楚。

5. 其他：大約20%的病人有類似于流感的表現(xiàn)，大多癥狀較輕，短暫，且為非劑量限制性，僅1.5%的病人表現(xiàn)較重，發(fā)熱、頭痛、背痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食是最常見(jiàn)的癥狀，咳嗽、鼻炎、不適、出汗和失眠也有發(fā)生。有些僅表現(xiàn)為發(fā)熱和乏力。此類癥狀的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有報(bào)告證實(shí)水楊酸類藥物可減輕癥狀。水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約為30%，部分病人可出現(xiàn)面部水腫。肺水腫的發(fā)生率約1%。水腫/周圍性水腫常常由輕到中度、幾乎不影響用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛、停止用藥（吉西他濱）后常自行逆轉(zhuǎn)。引起這種毒性的機(jī)制尚不清楚，沒(méi)任何證據(jù)表明與心臟、肝、腎功能受損有關(guān)。以下的不良反應(yīng)亦常見(jiàn)報(bào)道，13%的病人脫發(fā)（常為輕度），10%病人嗜睡，8%病人腹瀉，7%的病人有口腔毒性（主要為潰瘍及紅斑），6%病人有便秘。曾有低血壓的病例報(bào)告，有的研究報(bào)告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但無(wú)明確的表明是吉西他濱引起的心臟毒性。

藥物相互作用^[8]

實(shí)驗(yàn)室檢查：骨髓功能受損的病人，用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，與其他的抗腫瘤藥物配伍進(jìn)行聯(lián)合或序貫化療時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)骨髓抑制作用的蓄積。病人在每次接受吉西他濱治療前，都必須監(jiān)測(cè)血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)，當(dāng)證實(shí)有骨髓抑制時(shí)，應(yīng)將化療延期或修改治療方案。吉西他濱劑量的調(diào)整參閱下表，化療藥物停止后，周圍血細(xì)胞數(shù)還會(huì)進(jìn)一步下降。與其他治療的相互作用:一項(xiàng)治療非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)中，應(yīng)用1000mg/m2吉西他濱的病人同時(shí)給予連續(xù)六周的胸部放射治療，結(jié)果出現(xiàn)了嚴(yán)重的，甚至威脅生命的毒性反應(yīng)，并發(fā)生食管炎和肺炎，尤其當(dāng)接受大劑量放療時(shí)，上述反應(yīng)更明顯。目前尚無(wú)將吉西他濱與治療劑量放射治療配合進(jìn)行綜合治療的合適方案。

注意事項(xiàng)^[8]

警告：已證明滴注藥物時(shí)間延長(zhǎng)和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。吉西他濱可抑制骨髓，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少及貧血。然而，由于骨髓抑制時(shí)間短，通常并不影響以后的用藥劑量（參見(jiàn)用藥劑量和方法及不良反應(yīng)）。高敏反應(yīng)：曾報(bào)告極個(gè)別病人發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。注意：一般情況，接受吉西他濱治療的病人需密切觀察，包括實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)，在出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)能夠及時(shí)處理。使用吉西他濱的病人應(yīng)定期檢查肝、腎功能，包括氨基轉(zhuǎn)移酶和血清肌酐。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響——據(jù)報(bào)道，吉西他濱可引起輕至中度的困倦。病人在此期間必須禁止駕駛和操縱機(jī)器，直到經(jīng)鑒定已不再倦怠。

禁忌^[8]

對(duì)鹽酸吉西他濱過(guò)敏的患者禁用

孕婦及哺乳期婦女用藥^[8]

孕婦及哺乳期婦女避免使用

兒童用藥^[8]

尚無(wú)數(shù)據(jù)

老年患者用藥^[8]

65歲以上的高齡患者也能很好耐受。盡管年齡對(duì)吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒(méi)有證據(jù)表明高齡患者需要調(diào)整劑量。

主要參考資料

[1] 萬(wàn)銀波, 張孝恒, 宋宏銳. 鹽酸吉西他濱合成研究[J]. 精細(xì)化工中間體, 2011, 41(2): 38-41.

[2] 王英華, 王星海, 仇綴百. 鹽酸吉西他濱的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2007, 38(4): 249-251.

[3] 林金來(lái)，石平，一種鹽酸吉西他濱的制備方法，CN 201310676924，申請(qǐng)日2013-12-12

[4] 張彩霞, 林能明. 吉西他濱藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J]. 腫瘤學(xué)雜志, 2004, 10(4): 271-274.

[5] 廖洪映, 谷力加, 翁毅敏, 等. 鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效[J]. 廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2007, 35(3): 28-29.

[6] 周寧寧, 滕小玉, 姜文奇, 等. 吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 34 例的療效和毒副作用[D]. , 2007.

[7] 馬樹(shù)東, 盛信秀, 羅榮城, 等. 鹽酸吉西他濱治療復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤[D]. , 2002.

[8] 鹽酸吉西他濱說(shuō)明書(shū)