背景及概述[1][2]
鹽酸吉西他濱，化學名為2'-脫氧-2'，2'-二氟胞苷鹽酸鹽（β-異構(gòu)體），是美國禮來公司研發(fā)的核苷類抗代謝抗腫瘤藥物。其與鉑類聯(lián)合是當今治療非小細胞肺癌（NSCLC）的一線標準方案，在美國已成為胰腺癌治療的“金標準”；在歐洲已被批準用于進展期乳腺癌的二線治療。此外，其還被試用于膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌等。
藥理作用[8]
鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥。主要殺傷處于S期（DNA合成）的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程。在細胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。其細胞毒活性就來源于這兩種核苷抑制DNA合成的聯(lián)合作用。二磷酸吉西他濱可抑制核糖核苷酸還原酶，而該酶催化DNA合成過程中生成三磷酸脫氧核苷的化學反應，從而導致脫氧核苷酸（包括dCTP）的濃度降低；三磷酸吉西他濱可與dCTP競爭性結(jié)合到DNA上，而細胞中dCTP濃度的降低（由其二磷酸鹽的作用而產(chǎn)生）可促進三磷酸吉西他濱與DNA的結(jié)合，阻止DNA的進一步合成。另外，DNA聚合酶ε并不能夠清除吉西他濱核苷酸和修復合成過程中的該DNA鏈。
合成路線[1][2][3]
合成路線1：
以（3R）/（3S）-3-羥基-2，2-二氟-3-（2，2-二甲基二氧環(huán)戊-4-基）丙酸乙酯（2α/β）為起始原料，在對甲苯磺酸催化下水解，80~15℃蒸餾環(huán)合生成2-脫氧-2，2氟-D-呋喃核糖-1-酮（3α/β），上聯(lián)苯甲酰保護基生成了2-脫氧2，2-二氟-3，5-二-（4-苯基）苯甲?；?D-呋喃核糖-1-酮（4），后經(jīng)三（叔丁氧基）氫化鋁鋰還原得2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二-（4-苯基）苯甲?；?D-呋喃核糖（5α/β），與甲烷磺酰氯反應，結(jié)晶得到α富集的2-脫氧-2，2-二氟甲磺?；?3，5-二-（4-苯基）苯甲?；?D-呋喃核糖（6α/β），與硅烷化的胞嘧啶縮合，脫硅烷基，用乙醇回流處理得β-2′-脫氧-2′，2′-二氟-3′，5′-二-（4-苯基）苯甲酰基-胞苷（7β），在甲醇鈉催化下用甲醇脫保護，用鹽酸成鹽即生成鹽酸吉西他濱（1）。其合成路線如下。
合成路徑2：
以2-脫氧-2，2-二氟-D-赤型呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯經(jīng)還原得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯（2α/β），和甲磺酰氯反應得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯-l-甲磺酸酯（3α/β），與胞嘧啶縮合得2’-脫氧-2’，2’二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯（4α/β），然后在含氨甲醇中脫苯甲酰保護基、成鹽得2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷鹽酸鹽（5α/β），在丙酮-水混合溶劑中析晶分離得鹽酸吉西他濱1（即5β）。其合成路線如下。
合成路徑3：
將N-保護的胞苷在三氟化硼-乙醚絡合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’，5’和N-保護的-2，2’-失水胞苷四氟硼酸鹽，在弱堿水溶液的作用下，開環(huán)生成3’，5’和N-保護的2’-阿糖胞苷，3’，5’和N-保護的2-阿糖胞苷經(jīng)氧化得3’，5’和N-保護的2’-酮基胞苷，再在脫氧氟代試劑的作用下轉(zhuǎn)化為3’，5’和N-保護的2’-脫氧-2’-二氟胞苷，最后經(jīng)脫保護后，再經(jīng)鹽酸處理制得鹽酸吉西他濱。其合成路徑如下。
藥代動力學[4]
1. 靜脈給藥：吉西他濱靜脈給藥后迅速分布至全身，在細胞內(nèi)脫氧胞苷激酶的作用下變成活性的吉西他濱三磷酸鹽而發(fā)揮抗腫瘤作用，其動力學參數(shù)如下表。在體內(nèi)的吉西他濱胞嘧啶核苷脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)變成無活性的最終代謝產(chǎn)物（dFdU）從尿液（90%）或糞便（10%）排泄。吉西他濱的人體血漿蛋白結(jié)合率低（≤10%）。
2. 胸、腹腔給藥：胸、腹腔給藥主要針對生長于腹腔中的惡性腫瘤如胰腺癌、卵巢癌等。以12.5mg/kg腹腔給藥后，有一個吸收進入血液的過程，給藥后15min達血漿Cmax為（7.2±6.4）μg/ml，然后快速下降，至30min時的血藥濃度為（4.3±1.4）μg/ml，30min后血藥濃度又逐步回升，在90-180min內(nèi)維持5.0μg/ml的穩(wěn)態(tài)水平。腹腔給藥后吉西他濱半衰期101.6min，腹腔AUC與血漿AUC的比值為12.5±3.2，給藥后3h內(nèi)70%被吸收進入血漿，6h內(nèi)90%被吸收進入血漿。
臨床評價[5][6][7]
1. 鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)：38例不能手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者，用鹽酸吉西他濱1000m/平方公尺（第1、8天）于60 min內(nèi)靜脈滴注，順鉑25 mg/平方公尺（第l、2、3天）靜脈滴注，21d為1周期，治療2~4個周期后評價；近期療效評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和病情進展(PD)，以疾病進展時間(TTP)、中位生存期(MST)和l年生存率為遠期療效評價。結(jié)果：CR 0例，PR 17例，SD 12例，PD 9例，總有效率(PR+CR)為44.7%(17/38)；TTP為4個月、MST為9個月和l年生存率為47.3%(18/38)。主要不良反應為Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制和惡心嘔吐。鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌療效肯定，耐受性較好。
2. 吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：34例接受過蔥環(huán)和/或紫杉類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案治療，吉西他濱1000mg/m2靜脈滴注30min,d1、d8，長春瑞濱25mg/m2靜脈推注，d1、d8，每2l天重復一次。結(jié)果：全組34例共完成109個周期的治療，中位數(shù)3周期，范圍1~6周期；均可評價療效。沒有完全緩解的病例，部分緩解9例，病情穩(wěn)定19例，病情進展6例，客觀有效率（完全緩解+部分緩解）26.47%；中位疾病進展時間5.4個月，中位生存期17.8個月；1年生存率68%（95%可信區(qū)間為50%~86%）2年生存率46%（95%可信區(qū)間為26%~66%）。
3. 鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑（DDP）、強的松（PDN）治療復發(fā)性或難治性進展型非霍奇金淋巴瘤：鹽酸青西他濱1000mg/m2，d1，d8，靜脈滴注；DDP 25mg/m2 dl-3，靜脈滴注；PDN 60mg/m2，d1-5，口服。以3-4周為一個化療周期。15例復發(fā)性或難治性進展型非霍奇金淋巴瘤患者療程不少于3個周期。結(jié)果: 15例患者中,11例獲得緩解，占73.3%。其中完全緩解（CR）5例，部分緩解（PR）6例。6例具有B類癥狀的患者中，4例癥狀消失，1例明顯改善，1例無改善?；煻靖弊饔弥饕獮檩p度的胃腸道反應，極少數(shù)患者出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制。說明鹽酸吉西他濱聯(lián)合 DDP PDN對復發(fā)性或難治性進展型非霍奇金淋巴瘤有較好的近期療效，能明顯改善患者癥狀，且大部分患者可以承受其毒性。
適應癥[8]
適用于非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。
規(guī)格[8]
1g
用法用量[8]
1. 成人推薦吉西他濱劑量為1000mg/m2靜脈滴注30分鐘，每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周，每四周重復一次。依據(jù)病人的毒性反應相應減少劑量。
2. 配制方法：每瓶（含吉西他濱200mg）至少注入0.9%氯化鈉注射液5ml（含吉西他濱濃度≤40mg/ml），振搖使溶解，給藥時所需藥量可用0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋，配制好的吉西他濱溶液應貯存在室溫并在24小時內(nèi)使用，吉西他濱溶液不得冷藏，以防結(jié)晶析出。
不良反應[8]
1. 血液系統(tǒng)：由于吉西他濱具有骨髓抑制作用，因此應用吉西他濱后可出現(xiàn)貧血、白細胞降低和血小板減少。骨髓抑制常常為輕到中度，多為中性粒細胞減少。血小板減少也比較常見。
2. 消化系統(tǒng)：約2/3的病人發(fā)生肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶的異常，但多為輕度，非進行性損害，無需停藥。肝功能受損的病人使用吉西他濱應特別警慎。據(jù)報道，約1/3的病人出現(xiàn)惡心和嘔吐反應，20%的病人需藥物治療，極少是劑量限制性毒性，并且很容易用抗嘔吐藥物控制。
3. 腎臟：近一半的病人用藥后可出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但極少伴有臨床癥狀和血清肌酐與尿素氮的變化，然而，報告有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。因此，對于已有腎功能損害的病人，使用吉西他濱應特別謹慎（參見劑量和使用方法）。4. 過敏：約25%的病人可有皮疹，10%的病人可出現(xiàn)瘙癢，通常皮疹輕度，非劑量限制性毒性，局部治療有效，極少報道有脫皮，水泡和潰瘍。滴注吉西他濱過程中，不到1%的病人可發(fā)生支氣管痙攣，痙攣一般為輕度，且持續(xù)短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療，已知對鹽酸吉西他濱高度敏感的病人應嚴禁使用（參見禁忌）。有報告約10%的病人在用藥后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生呼吸困難，這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕，幾乎很少需要調(diào)整劑量，大多無需特殊治療，其發(fā)病機制不清，與吉西他濱的關(guān)系也不清楚。
5. 其他：大約20%的病人有類似于流感的表現(xiàn)，大多癥狀較輕，短暫，且為非劑量限制性，僅1.5%的病人表現(xiàn)較重，發(fā)熱、頭痛、背痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食是最常見的癥狀，咳嗽、鼻炎、不適、出汗和失眠也有發(fā)生。有些僅表現(xiàn)為發(fā)熱和乏力。此類癥狀的發(fā)病機制尚不清楚，有報告證實水楊酸類藥物可減輕癥狀。水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約為30%，部分病人可出現(xiàn)面部水腫。肺水腫的發(fā)生率約1%。水腫/周圍性水腫常常由輕到中度、幾乎不影響用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛、停止用藥（吉西他濱）后常自行逆轉(zhuǎn)。引起這種毒性的機制尚不清楚，沒任何證據(jù)表明與心臟、肝、腎功能受損有關(guān)。以下的不良反應亦常見報道，13%的病人脫發(fā)（常為輕度），10%病人嗜睡，8%病人腹瀉，7%的病人有口腔毒性（主要為潰瘍及紅斑），6%病人有便秘。曾有低血壓的病例報告，有的研究報告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但無明確的表明是吉西他濱引起的心臟毒性。
藥物相互作用[8]
實驗室檢查：骨髓功能受損的病人，用藥應謹慎，與其他的抗腫瘤藥物配伍進行聯(lián)合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。病人在每次接受吉西他濱治療前，都必須監(jiān)測血小板、白細胞、中性粒細胞數(shù)，當證實有骨髓抑制時，應將化療延期或修改治療方案。吉西他濱劑量的調(diào)整參閱下表，化療藥物停止后，周圍血細胞數(shù)還會進一步下降。與其他治療的相互作用:一項治療非小細胞肺癌的試驗中，應用1000mg/m2吉西他濱的病人同時給予連續(xù)六周的胸部放射治療，結(jié)果出現(xiàn)了嚴重的，甚至威脅生命的毒性反應，并發(fā)生食管炎和肺炎，尤其當接受大劑量放療時，上述反應更明顯。目前尚無將吉西他濱與治療劑量放射治療配合進行綜合治療的合適方案。
注意事項[8]
警告：已證明滴注藥物時間延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。吉西他濱可抑制骨髓，表現(xiàn)為白細胞和血小板減少及貧血。然而，由于骨髓抑制時間短，通常并不影響以后的用藥劑量（參見用藥劑量和方法及不良反應）。高敏反應：曾報告極個別病人發(fā)生過敏反應。注意：一般情況，接受吉西他濱治療的病人需密切觀察，包括實驗室的監(jiān)測，在出現(xiàn)藥物毒性反應時，應能夠及時處理。使用吉西他濱的病人應定期檢查肝、腎功能，包括氨基轉(zhuǎn)移酶和血清肌酐。對駕駛和操作機器能力的影響——據(jù)報道，吉西他濱可引起輕至中度的困倦。病人在此期間必須禁止駕駛和操縱機器，直到經(jīng)鑒定已不再倦怠。
禁忌[8]
對鹽酸吉西他濱過敏的患者禁用
孕婦及哺乳期婦女用藥[8]
孕婦及哺乳期婦女避免使用
兒童用藥[8]
尚無數(shù)據(jù)
老年患者用藥[8]
65歲以上的高齡患者也能很好耐受。盡管年齡對吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調(diào)整劑量。
主要參考資料
[1] 萬銀波, 張孝恒, 宋宏銳. 鹽酸吉西他濱合成研究[J]. 精細化工中間體, 2011, 41(2): 38-41.
[2] 王英華, 王星海, 仇綴百. 鹽酸吉西他濱的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2007, 38(4): 249-251.
[3] 林金來，石平，一種鹽酸吉西他濱的制備方法，CN 201310676924，申請日2013-12-12
[4] 張彩霞, 林能明. 吉西他濱藥代動力學研究進展[J]. 腫瘤學雜志, 2004, 10(4): 271-274.
[5] 廖洪映, 谷力加, 翁毅敏, 等. 鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效[J]. 廣州醫(yī)學院學報, 2007, 35(3): 28-29.
[6] 周寧寧, 滕小玉, 姜文奇, 等. 吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 34 例的療效和毒副作用[D]. , 2007.
[7] 馬樹東, 盛信秀, 羅榮城, 等. 鹽酸吉西他濱治療復發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤[D]. , 2002.
[8] 鹽酸吉西他濱說明書