背景^[1][2][3]

HSP90抗體（熱休克蛋白90抗體）是熱休克蛋白家族分類的一種。熱休克蛋白是一類在原核和真核生物中都存在的一種蛋白，具有高度的保守性。根據(jù)同源程度以及分子量的大小，熱休克蛋白可分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40小分子HSP及泛素等。其中，HSP90抗體是熱休克蛋白家族中重要的一族，在應(yīng)激時(shí)呈高表達(dá)，是不少調(diào)節(jié)蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白活化的伴侶分子，參與蛋白的運(yùn)輸、解聚以及保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)境壓力。在機(jī)體的抗感染免疫、腫瘤免疫及自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。

最初，Eguchi等最先對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中熱休克蛋白水平的檢測發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中HSP90抗體增高。隨著研究的深入，2001年Ripley等研究表明在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中HSP90抗體的增高是由HSP90ß 基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)所致。Minota等研究發(fā)現(xiàn)大約50％的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中有抗HSP90抗體的表達(dá)。

Conroy等研究也發(fā)現(xiàn)分別有26％和35％的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中存在IgM和IgG型抗HSP90抗體，并且發(fā)現(xiàn)抗體增高更可能發(fā)生在有腎臟損害和低C3水平的患者。而在正常人群或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及硬皮病的患者中沒有發(fā)現(xiàn)這種抗體。大量的研究已經(jīng)表明HSP90抗體的過度表達(dá)可能在系統(tǒng)性紅斑狼瘡病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。此外，近年來，HSP90抗體被發(fā)現(xiàn)存在于多發(fā)性硬化解放軍醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文患者的腦脊液中，這也引起了學(xué)者們的關(guān)注。

圖1 HSP90抗體的結(jié)構(gòu)示意圖

HSP90單體包括N端、中間區(qū)域和C端3個(gè)結(jié)構(gòu)域(圖1)

,每個(gè)區(qū)域的功能各不相同,無 ATP結(jié)合時(shí) HSP90抗體主要以“V”型開放構(gòu)象存在。N端結(jié) 構(gòu) 域 為 二 聚 體 結(jié) 構(gòu), 包 含 ATP 結(jié) 合 位 點(diǎn)。HSP90抗體與輔助分子伴侶共同調(diào)節(jié) ATP 的水解過程,促使HSP90抗體分子伴侶循環(huán)開始,為該過程提供能量。中間區(qū)域(M)是底物蛋白和輔助分子伴侶的結(jié)合區(qū)域。

連接N端結(jié)構(gòu)域和中間區(qū)域的是一段構(gòu)象易變且?guī)щ姷倪B接體,由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定給HSP90抗體全長結(jié)構(gòu)的具體解析帶來了很大困難。當(dāng)HSP90抗體的中間區(qū)域催化環(huán)變?yōu)殚_放的激活狀態(tài)時(shí),HSP90抗體才具有 ATP 酶的活性。 中間區(qū)域的環(huán)狀結(jié)構(gòu)含有一個(gè)保守的精氨酸殘基,其與ATP 的 γ-磷酸根相互作用,促進(jìn)HSP90抗體調(diào)節(jié)的ATP水解供能。C端結(jié)構(gòu)域是另外一個(gè)輔助分子伴侶的結(jié)合區(qū)域,負(fù)責(zé) HSP90抗體的二聚化。

C末端具有MEEVD保守序列,該序列可與含TPR(Tetratricopeptide repeat)結(jié)構(gòu)的輔助分子伴侶進(jìn)行相互作用。當(dāng)?shù)孜锏鞍捉Y(jié)合到中間區(qū)域后,HSP90抗體通過與輔助分子伴侶相互作用和ATP的水解放能共同調(diào)節(jié)HSP90抗體的N端構(gòu)象重排,最終 HSP90抗體的構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;關(guān)閉”狀態(tài),此時(shí)HSP90才可以行使其分子伴侶的功能。

HSP90抗體的作用機(jī)理及生物學(xué)作用^[1][2]

HSP90抗體是一種分子伴侶。分子伴侶在發(fā)揮作用時(shí)的步是識(shí)別靶蛋白，現(xiàn)在人們對這個(gè)問題的了解還不多。比較明確的認(rèn)識(shí)是分子伴侶只識(shí)別非天然的結(jié)構(gòu)，而不識(shí)別天然的結(jié)構(gòu)。推測分子伴侶可能與蛋白的疏水表面相結(jié)合，但在天然分子中，疏水殘基往往位于分子的內(nèi)部。在蛋白去折疊或在新生肽鏈的折疊過程中，疏水表面可能會(huì)暫時(shí)暴露，這樣，分子伴侶便可以與之相結(jié)合了。

分子伴侶是如何識(shí)別非天然結(jié)構(gòu)還不清楚。第二步是分子伴侶與靶蛋白結(jié)合形成復(fù)合物。不同的分子伴侶與不同的靶蛋白結(jié)合的親和力是不同的。不同的分子伴侶的釋放機(jī)制也不相同。Schwartz和Mizukami認(rèn)為，HSP90抗體與所結(jié)合的蛋白質(zhì)之間的相互作用依賴于HSP90抗體一般結(jié)構(gòu)特征。人類的HSP90抗體存在于細(xì)胞內(nèi)，其功能涉及到蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的組裝和解體、結(jié)合不同的細(xì)胞蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性等。

HSP90抗體可與激素受體結(jié)合成復(fù)合物，這些激素受體包括雌激素、孕酮、糖皮質(zhì)激素受體。HSP90抗體與受體結(jié)合后，可阻止受體與核DNA結(jié)合，使受體處于非活性狀態(tài)，從而避免細(xì)胞早熟和無意義轉(zhuǎn)錄。HSP90抗體尚可與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶、肌動(dòng)蛋白和微管蛋白結(jié)合，使其穩(wěn)定在一種失活或未裝配狀態(tài)，從而參與細(xì)胞最基本的代謝活動(dòng)。

對于HSP90抗體的作用機(jī)理還不很清楚，特別在HSP90抗體是否是ATP依賴型的問題上存在著爭論。但是，最近Obermatm等人的工作表明，HSP90抗體是ATP依賴型的分子伴侶，參與細(xì)胞調(diào)控蛋白的折疊和應(yīng)激變性多肽的重新折疊．在生理學(xué)上HSP90抗體可以與許多細(xì)胞中的蛋白質(zhì)相結(jié)合，在達(dá)到適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)位置或接受到正確的活動(dòng)信號(hào)時(shí)，才會(huì)被激活。故HSP90抗體是影響基質(zhì)蛋白質(zhì)成熟的關(guān)鍵因子。

主要參考資料

[1] 朱里. HSP90、抗HSP90抗體及IL-6、IL-10在SLE中表達(dá)及相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究[D].華中科技大學(xué),2006.

[2] 陳翔. Ms-ON與NMO-ON臨床特點(diǎn)及腦脊液中HSP90β抗體的差異性研究[D].解放軍醫(yī)學(xué)院 2015.