背景[1][2]
熱休克蛋白90(HSP90) 是熱休克蛋白家族中重要的一族，在應(yīng)激時(shí)呈高表達(dá)，是不少調(diào)節(jié)蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白活化的伴侶分子，參與蛋白的運(yùn)輸、解聚以及保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)境壓力。在機(jī)體的抗感染免疫、腫瘤免疫及自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。HSP90 的產(chǎn)生是對(duì)機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制，但這種保護(hù)機(jī)制有一定限度。
當(dāng)外界刺激長(zhǎng)期存在使HSP90 mRNA 長(zhǎng)期高度表達(dá)時(shí)，HSP90 便有可能作為自身抗原產(chǎn)生自身抗體，增加發(fā)生自身免疫反應(yīng)的危險(xiǎn)性。在許多疾病狀態(tài)下血漿中可以檢測(cè)到抗HSP90 抗體，而且發(fā)現(xiàn)抗HSP90 抗體的出現(xiàn)與慢性苯中毒、高溫中暑、自身免疫性疾病、細(xì)菌或病毒感染、心腦血管疾病以及腫瘤有密切關(guān)系。因此，有研究認(rèn)為抗HSP90 抗體的產(chǎn)生是機(jī)體損傷的一種標(biāo)志。
抗HSP90 抗體的產(chǎn)生的機(jī)制尚不清楚，有人認(rèn)為與HSP90 抗原變異、HSP90 隱蔽抗原的釋放、抗原特異性B 淋巴細(xì)胞激活、病毒感染或遺傳性因素有關(guān)。最先研究發(fā)現(xiàn)大約50 %的SLE 患者有抗HSP90 抗體的表達(dá)。研究也發(fā)現(xiàn)分別有26 %和35 %的SLE 患者中存在IgM 和IgG 型抗HSP90 抗體，并且發(fā)現(xiàn)抗體增高更可能發(fā)生在有臟損害和低C3 水平的患者，而在正常人群或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及硬皮病的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種抗體。有趣的是，他們的研究也發(fā)現(xiàn)在正常人群及SLE 患者中均未檢測(cè)到抗熱休克蛋白70 家族的抗體。這似乎也提示抗HSP90 抗體與SLE 關(guān)系的特殊性。
Hsp90致病機(jī)理
目前，對(duì)于白色念珠菌Hsp90作用機(jī)理的研究還不是特別明確。白色念珠菌的Hsp90是一種重要的分子伴侶，可以保護(hù)和修復(fù)白色念珠菌細(xì)胞。Sheena DS等研究表明Hsp90可以通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)通路，使白色念珠菌出現(xiàn)和維持抗藥性。研究證實(shí)Hsp90通過(guò)c AMP-PKA途徑 ，調(diào)節(jié)白色念珠菌酵母型到菌絲型的轉(zhuǎn)變，也有研究表明在外界溫度脅迫下，Hsp90使白色念珠菌的形態(tài)發(fā)生改變。
Hsp90也可以調(diào)節(jié)白色念珠菌的分裂、DNA合成、基因轉(zhuǎn)錄和翻譯等生理作用。經(jīng)過(guò)研究表明不能形成單純的hsp90白色念珠菌突變體，由此可見(jiàn)Hsp90對(duì)白色念珠菌的存活起著重要的作用。在系統(tǒng)性白色念珠菌感染過(guò)程中，Hsp90作為可誘導(dǎo)誘導(dǎo)T-細(xì)胞和B-細(xì)胞反應(yīng)，使機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，其降解片斷47k D的蛋白分子是宿主細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答反應(yīng)的靶分子。
近年來(lái)，對(duì)白色念珠菌Hsp90應(yīng)用的研究主要集中在抗Hsp90藥物的研發(fā)和將其作為預(yù)防系統(tǒng)性白色念珠菌感染疫苗的研究方面。研究表明Hsp90的抑制劑與咪唑聯(lián)合使用能起到更強(qiáng)的抗白色念珠菌感染的作用。動(dòng)物研究結(jié)果表明抗Hsp90的人工重組抗體片段Mycograb與卡泊芬凈聯(lián)合使用抗真菌療效更為顯著。HSP90 DNA疫苗的對(duì)小鼠白色念珠菌感染具有免疫保護(hù)作用。
HSP90 抗體應(yīng)用[1]
在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病中的作用。有研究采用Western blot 免疫印跡法對(duì)45 例SLE 患者及15 例正常人血漿中抗HSP90 抗體的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)HSP90 蛋白與抗HSP90 抗體表達(dá)間的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)S LE 患者中抗HSP90 抗體的表達(dá)明顯增高，且HSP90 蛋白與HSP90 IgG 抗體表達(dá)間呈顯著正相關(guān)關(guān)系(χ2 =4 .15)，這與國(guó)外的研究結(jié)果相一致。
因此認(rèn)為SLE 患者由于疾病應(yīng)激狀態(tài)或者免疫異常導(dǎo)致細(xì)胞HSP90 mRNA 表達(dá)增高，進(jìn)而刺激細(xì)胞HSP90 蛋白表達(dá)。由于HSP90 的大聚集、變性及隱蔽抗原的釋放或其他相關(guān)因素，激活細(xì)胞免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生抗HSP90 抗體，增高的抗HSP90 自身抗體可能在SLE 的自身免疫損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
主要參考資料
[1] 朱里, 黃長(zhǎng)征, 馮愛(ài)平, 等. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者抗熱休克蛋白 90 抗體的檢測(cè)[D]. , 2009.
[2] 劉敬媛. 白色念珠菌感染兔模型中 Sap2 和 Hsp90 抗原抗體產(chǎn)生情況的研究[D]. 東北師范大學(xué), 2013.